Разработка инъекционного лекарственного препарата соли N(4)-пропилаймалина

• Автор: Ермакова, Марина Владимировна
• Шифр специальности: 15.00.01
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2005
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 147 с. : 5 ил.

Содержание
Ведение
Глава 1. Перспективы создания инъекционного лекарственного препарата на основе соли 14(4)-пропилаймалина. Особенности технологии водных растворов нестойких веществ для инъекций. Количественное определение лекарственных веществ методом высокоэффек тивной тонкослойной хроматографии (Обзор литературы)
1.1. Отечественный рынок антиаритмических средств
1.2. Химические свойства, фармакологическая характеристика аймалина, препараты
на его основе
1.3. Кватернизированные производные аймалина и препараты на их основе
1.3.1. Обзор зарубежных работ
1.3.2. Обзор отечественных работ
1.4. Лекарственные средства для парентерального применения
1.5. Проблема стабильности лекарственных веществ в водных растворах для инъекций
1.5.1. Гидролитические процессы в растворах для инъекций
1.5.2. Окислительные процессы в растворах для инъекций
1.6. Количественная высокоэффективная тонкослойная хроматография
1.7. Валидация аналитических методик
Экспериментальная часть
Глава 2. Материалы и методы экспериментальных исследований
J, 2.1. Объект и материалы исследований
2.2. Приборы, оборудование, условия измерений, программное обеспечение
2.3. Методы и методики исследований
2.3.1. Методики количественного определения М(4)-пропилаймалина 41 гидромалоната (ПАГМ) в растворе, методики определения валидационных параметров
2.3.2. Методы и методики, использованные при изучении стабильности растворов 1ТАГМ
2.3.3. Методы и методики, использованные при изучении стабильности раствора ПАГМ предлагаемого состава
2.4. Статистическая обработка результатов экспериментов
2.5. Материалы и методы фармакологических исследований
Глава 3. Изучение стабильности 1% водного раствора ПАГМ в ампулах
3.1. Разработка методик количественного определения ПАГМ

3.1.1. Определение линейности и аналитической концентрации методик
3.1.2. Определение специфичности методик
3.1.3. Сравнительная оценка методик ВЭЖХ и ТСХ-денситометрии
3.2. Исследование разложения ПАГМ в 1% водном растворе
3.3. Изучение влияния некоторых физических и химических факторов на
стабильность раствора ПАГМ
Глава 4. Разработка состава и технологии препарата ПАГМ в виде инъекционного раствора
4.1. Разработка состава препарата ПАГМ
4.2. Разработка технологии препарата ПАГМ
Глава 5. Разработка методик анализа препарата ПАГМ и его фармакологическое исследование
5.1. Разработка методик анализа препарата
5.2. Фармакологическое исследование препарата
5.3. Определение первоначального срока годности препарата
Выводы
Список литературы
Приложения
Введение Актуальность темы
Болезни сердечно-сосудистой системы занимают одно из первых мест в структуре заболеваемости населения России. При этом около трети всех кардиологических больных страдает нарушениями ритма сердца. Нарушения ритма сердца остаются одной из основных причин кардиальных смертей, а их лечение - одной из наиболее сложных задач кардиологии [27,39,68]. В настоящее время используется как лекарственная терапия, так и немедикаментозные методы лечения аритмий. Фармакотерапия является одним из наиболее доступных и распространенных методов [24,71]. К числу узко специализированных и, следовательно, наиболее эффективных антиаритмических препаратов, находящих применение только в аритмологии, относятся не более 10% препаратов, показанных для лечения сердечных аритмий. Большинство препаратов этой группы обладает рядом серьезных побочных эффектов, и доля отечественных препаратов, представленных на российском рынке, весьма незначительна [56,72].
Исследования отечественных и зарубежных авторов показали, что четвертичные производные аймалина - алкалоида растений рода НагшоШа, в частности, соли N(4)-пропилаймалина, относятся к числу высокоэффективных и перспективных антиаритмических средств. С точки зрения баланса эффективности и безопасности, четвертичные производные аймалина выгодно отличаются от большинства других узко специализированных антиаритмических средств [76,65]. В Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической академии (СПХФА) уже длительное время проводятся исследования по созданию противоаритмических препаратов на основе солей М(4)-пропилаймалина [41-44,59-60]. В частности, разработан состав и технология таблеток М(4)-пропилаймалина бромида, покрытых оболочкой. Однако данное соединение практически нерастворимо в воде, что сильно ограничивает возможности получения инъекционного препарата на его основе. Для оказания экстренной помощи в случае угрожающих жизни аритмий, особенно желудочковых, которые являются одним из основных показаний к применению препаратов солей М(4)-пропилаймалина, незаменимы инъекционные лекарственные средства. На отечественном рынке лекарственных средств в настоящий момент отсутствуют инъекционные препараты на основе производных аймалина.
Ранее в СПХФА был осуществлен синтез, исследование биологической активности и физико-химических свойств некоторых водорастворимых солей 14(4)-пропилаймалина с ароматическими сульфокислотами (М(4)-пропилаймалина бензолсульфонат) [59-60] и карбоновыми кислотами [71,73-74]. Обнаружено, что максимальной терапевтической

анализа. Проводится категорирование методик по типам для дифференцированного подхода к их валидации. Однако оценку специфичности и правильности большинство авторов рекомендуют проводить в первую очередь.
Практические рекомендации по определению валидационных параметров и критерии их оценки в общем виде охарактеризованы в соответствующих нормативных документах, приведены в отечественных и зарубежных публикациях [50-52,86,101,102]. Некоторые особенности валидации методик количественного определения приведены ниже.
Для определения специфичности методики в присутствии известных компонентов матрицы препарат, его активный компонент (субстанция), известные примеси, вспомогательные вещества хроматографируют в одинаковых условиях (в случае метода ТСХ-ДМ наносят на одну пластину). Должно достигаться хорошее разделение ЛВ и всех остальных известных компонентов (в качестве характеристики хроматографического разделения используется разрешение) [80]. Также рекомендуют проводить определение специфичности аналогично определению точности (с использованием модельных смесей) с последовательным введением в состав компонентов матрицы [90]. Определение специфичности в присутствии неидентифицированных примесей (продуктов разложения) проводят, применяя метод "ускоренного старения" (хранение в стресс-условиях). Согласно ICH, препарат подвергают воздействию света, кислорода, повышенной температуры, вызывают кислотный или основной гидролиз, затем определяют разрешение зон основного компонента и продуктов разложения. Иногда полноту разделения подтверждают двумерной хроматографией: не должно появляться новых пятен примесей при хроматографировании во втором направлении. Соответствие пятна JIB устанавливают также по характеристикам его спектра, снятого непосредственно на пластине [129].
Для определения линейности устанавливают математическую зависимость между сигналом детектора и концентрацией ЛВ (не менее 5 точек). Степень линейности оценивают по коэффициенту корреляции (не менее 0,998), остаточной сумме площадей или относительному отклонению каждой точки от линии регрессии, также рассчитывают угол наклона линии регрессии и отрезок, отсекаемый линией регрессии на оси Y (не более 2% отклика номинальной концентрации). Если зависимость линейна, для дальнейших серийных анализов используют калибровочную зависимость, как правило состоящую из трех точек (для метода ТСХ-ДМ). Аналитическая область методики принимается в диапазоне 80-120% от определяемой величины [50].
Правильность оценивают анализом модельных образцов, состоящих из всех компонентов лекарственного препарата в известных количествах. Если невозможно