Молекулярно-генетический профиль дофаминовой нейромедиаторной системы при алкоголизме и героиновой наркомании

• Автор: Кибитов, Александр Олегович
• Шифр специальности: 14.01.27
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 359 с. : 8 ил.

Список сокращений
AAC - алкогольный абстинентный синдром АС - абстинентный синдром АЦ- аденилатциклаза ДА-дофамин
ДНК-дезоксирибонуклеиновая кислота МАО- моноаминоксидаза
МКБ -10 (1CD-10) международная классификация болезней 10-го пересмотра
мРНК- матричная РНК
МРТ- магнитно-резонансная томография
НА-норадреналин
ПАВ-психоактивные вещества
ПВА- патологическое влечение к алкоголю
ПВН-патологическое влечение к наркотику
ПЦР-полимеразная цепная реакция
РНК- рибонулеиновая кислота
ТФ- транскрипционные факторы
ЦНС- центральная нервная система
Addiction Severity Index (Индекс тяжести аддикции)
ASP- anti-social personality-антисоциальная личность
ADHD- attention deficit hyperactivity disorder-синдром гиперактивности с дефицитом внимания
AEQ- (Alcohol Expectancy Questionnaire)- опросник оценки ожидания алкоголя AUDs -(Alcohol Use Disorders) заболевания, связанные с потреблением алкоголя
AWS- alcohol withdrawal seizures- судороги в алькогольной абстиненции
CIS -cocaine induced seizures -кокаин- индуцированные судороги
СОМТ - cathehol-orto-methyltransferase-катехол-орто-метил-трансфераза
СРР- conditioned place preference-условное предпочтение места
CPu - caudate putamen
CRE - с-АМР responsed element
CREB - c-AMP responsed bound protein
DAT - dopamine transporter
DBH - dopamine-beta-hydroxylase
DRD2 - dopamine receptor type
DRD4 - dopamine receptor type

DSM - Diagnostic and statistics manual for psychiatry disorders
DT - delirium tremens
FH - family history
FHD - family history density
IEG - immediately early genes
JEPi - Junior Eysenck Personality Inventory
NMDA- N-methyl-D-aspartate
NAc - nucleus accumbens
OR - odds ratio-отношение шансов
PFC - pre-frontal cortex - префронтальная кора
РКА - protein kinase type A
PKC - protein kinase type С
SNP - single nucleotide polymorphism
STR - short tandem repeat polymorphism
TCI - Temperament and Character Inventory
TDT - transmission disequilibrium test
TH - tyrosine hydroxylase
VNTR - variable number tandem repeat polymorphism VTA - ventral tegmental area Bmax- число мест связывания лиганда Kd -константа диссоциации лиганда

1. Введение
Наркологические заболевания представляют собой серьезную медицинскую и социальную проблему, наносят значительный ущерб здоровью населения и приводят к огромным совокупным (прямым и косвенным) потерям для экономики. Согласно эпидемиологическим данным, 3-5% населения России страдают наркологическими заболеваниями (Кошкина Е.А и соавт.2008), а с учетом латентных случаев, не регистрируемых официальной статистикой и в расчете только на трудоспособное население, этот показатель оценивается в размере 8-12% (Гофман А.Г., 2003) и является абсолютно максимальным для заболеваний психической сферы (Spanagel R., 2010. Ряд исследователей на основании изучения больших репрезентативных выборок сообщают, что до 15% населения страдают злоупотреблением алкоголем или зависимостью от алкоголя. (Crum RM et al., 1996), и до 10% - зависимостью от других психоактивных веществ (ПАВ), кроме алкоголя и никотина (Nürnberger Jl Jr et al., 2004). Таким образом, суммарно, не менее 20 % взрослого населения (17-65 лет) имеют наркологические заболевания в доклинической или клинической стадии.
По современным представлениям, зависимость от психоактивных веществ выступает ключевым признаком любой наркологической патологии, стержневым патогенетическим феноменом, вокруг которого формируются прочие клинические и социальные проявления заболевания (Jellinek Е.М., 1960; Портнов A.A., Пятницкая И.H., 1973; Пятницкая И.H.,1988,1994; Гофман А.Г 1997, Иванец H.H., 2000). С клинической точки зрения, зависимость проявляется в виде патологического влечения к ПАВ, имеющего разнообразные, но хорошо дифференцируемые проявления, разной степени выраженности (Жислин С.Г., 1965; Стрельчук И.В., 1976; Альтшулер В.Б., 1994, 2010).
Хорошо известно, что зависимость от ПАВ развивается лишь у определенной и сравнительно небольшой части потребляющих психоактивные вещества и употребление ПАВ является необходимым, но не достаточным условием возникновения зависимости.
Раскрытие патогенетических механизмов заболевания в совокупности с выявлением специфичных этиологических факторов является непременным условием понимания сущности патологического процесса, эффективной диагностики и адекватного терапевтического воздействия. Проблема зависимости от ПАВ изучается достаточно давно, однако механизмы, посредством которых ПАВ вызывают зависимость, а также генетические факторы, делающие некоторых подверженными

лу как функции семейной степени алкоголизма объективно поддерживает важность тщательного определения семейной истории во всех исследованиях потенциальных маркеров- факторов риска алкоголизма. В тоже время, классификация испытуемых по упрощенной схеме оценки отягощенности, приводит к потере данных и генерирует зачастую ложные результаты (De Wit Н et al., (1990).
Сыновья больных алкоголизмом, по сравнению с контрольными индивидуумами, имели более высокие уровни ацетальдегида в крови после употребления алкоголя и также демонстрировали более высокую субъективную и моторную толерантность к алкоголю (Goodwin DW, 1983(2)).
Schuckit МА (Schuckit МА, Smith TL, 2006) предлагает конструкцию из промежуточных квазифенотипов, описывающих проявления заболеваний, связанных с потреблением алкоголя (alcohol use disorders, AUDs): низкий уровень реакции на алкоголь (low reaction, LR), симптомы экстернализации (EXT), и характеристики интернализации, такие как депрессивный синдром (DEP). Анализ 15-летнего исхода наблюдений за развитием заболеваний у ограниченной когорты испытуемых показал, что семейная история AUDs (наследственная отягощенность) связана, прямо или косвенно, со всеми тремя фенотипическими доменами. Более подробный анализ выявил, что низкий уровень реакции на алкоголь (LR) связан с семейной историей (FH) заболеваний, связанных потреблением алкоголя (AUDs), и значимо коррелирует с числом родственников-больных алкоголизмом для субъектов с ярко выраженными высокими и низкими показателями LR (Schuckit МА et al., 2006(2)). В поколениях значения LR в целом были ниже для субъектов с позитивной семейной историей (Schuckit МА et al., 2005).
Уровни риска заболеваний, связанных с потреблением алкоголя, повышались в следующем порядке: Группа 1 (негативная семейная история [FHN] и отсутствие низкой LR) - Группа 2 (либо позитивная семейная история [FHP], либо низкая LR, но не оба показателя)-Группа 3 (наличие как FHP, так и низкая LR)(Schuckit МА, Smith TL, 2001). У женщин подобные взаимосвязи также имеют место, но выражены значительно слабее (Evans SM et al., 2011).
Интересно, что отягощенные по алкоголизму субъекты не отличаются от не отягощенных по психологическим эффектам потребления этанола, частоте потребления и дозам. Небольшое отличие выявлено лишь в скорости становления эйфорического эффекта этанола у отягощенных по алкоголизму в первом поколении (Schuckit МА et al., 1994). Аналогичные данные получены при анализе потребления этанола у субъектов с родительским алкоголизмом (Schuckit МА. et al., 1994(2)).