Генетические аспекты чувствительности к кортикостероидам у больных идиопатическим фиброзирующим альвеолитом

• Автор: Илькович, Юлия Михайловна
• Шифр специальности: 14.00.43
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2006
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 122 с. : 27 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИ ТЕРАТУРЫ. Идиопатический фиброзирующий альвеолит, влияние генотипических и фенотипических факторов на его возникновение, течение и прогноз
1.1. Клинико-патогенетические особенности идиопатического фиброзирующего альвеолита
1.1.1. Определение, этиология, патогенез, генетика ИФА
1.1.2. Современные представления о клинике и течении ИФА
1.2. Современные подходы к терапии ИФА
1.2.1. Структура и функция глюкокортикоидного рецептора
1.2.2. Молекулярные механизмы действия
кортикостероидов
1.2.3. Полиморфизм гена N11301 и его влияние на чувствительность к кортикостероидам
1.2.4. Побочные эффекты системных кортикостероидов
1.3. Система детоксикации ксенобиотиков
1.3.1. Общая характеристика
1.3.2. Глютатион-Б-трансферазы и их роль в предрасположенности
к болезням органов дыхания
1.3.2.1. Глутатион-Б-трансфераза классаМ
1.3.2.2. Глутатион-Б-трансфераза классаТ
Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2.1. Общая характеристика обследованных больных
2.2. Клинико-функциональные методы исследования
2.3. Молекулярно-генетические методы исследования
2.3.1. Реактивы, ферменты, биопрепараты, оборудование
2.3.2. Экстракция геномной ДНК из лимфоцитов
периферической крови
2.3.3. Идентификация полиморфных аллелей
гена NR3C1
2.3.3.1. ПЦР для идентификации полиморфных аллелей reHaNR3Cl
2.3.3.2. Рестикционный анализ полиморфных аллелей
гена NR3C1
2.3.3.3. Электрофорез в ПААГ и визуализация результатов
2.3.4. Идентификация гомозиготных делеций генов GST Ml,
GST ТІ
2.3.4.1. Идентификация делеции гена GST Ml
2.3.4.2. Идентификация делеции гена GST Т1
2.4 Математические методы анализа
Глава III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ. Клинико-генетические особенности групп больных ИФА
3.1. Общая характеристика группы больных ИФА
3.1.1. Клиничесая характеристика группы больных ИФА
3.1.2. Оценка эффективности кортикостероидной терапии у больных ИФА
3.1.3. Осложнения медикаментозной терапии у больных ИФА
3.2. Исследование частот генотипов и аллелей гена
глюкокортикоидного рецептора в группе больных ИФА
3.2.1. Частота N363S полиморфизма второго экзона гена
NR3C1 у больных ИФА
3.2.2. Частота R23K полиморфизма второго экзона гена
NR3C1 у больных ИФА
3.2.3. Полиморфизм четвертого, седьмого, восьмого
экзонов генаМІЗСІ у больных ИФА
3.3. Исследование частот генотипов генов GST Ml и GST Т1 в группе больных ИФА
3.3.1. Генотипы генов GST Ml и GST Т1 в группе больных ИФА
в зависимости от пола и ответа на терапию
3.3.2. Осложнения кортикостероидной терапии у больных ИФА, носителей разных генотипов генов GST Ml, GST Т1
3.4. Анализ сочетанного распределения полиморфных вариантов генов
GST Ml, GST Tl, NR3C1 у больных ИФА
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

выявлены М. Ruiz et al. (2001) у двух пациенток с гирсутизмом и ожирением центрального типа, имеющих признаки кортизолрезистентности по результатам дексаметазон-супрессионного теста.
Мутация в седьмом экзоне гена NR3C1 (А>Т) ведет к замене аспарагиновой кислоты на валин в 641-ом положении (D641V). Впервые эта мутация выявлена D.M. Hurley et al. (1991) у больного с тяжелой артериальной гипертензией, гипокалиемией, повышенной концентрацией андрогенов, кортизола и аденокортикотропного гормона (АКТГ) в плазме крови, но без признаков синдрома Кушинга. Интересно, что у самого больного эта мутация была выявлена в гомозиготном состоянии, а у двух его кровных родственников, сына и племянника, - в гетерозиготном. При обследовании выявленных гетерозиготных носителей мутации у них также были выявлены тенденция к гипертензии и повышению содержания кортизола и АКТГ, однако, более умеренному, чем у пробанда. Определено, что мутация, затрагивающая область лиганд-присоединяющего домена рецептора, примерно в 3 раза снижает сродство рецептора со своим лигандом - гормоном, что ведет к нарушению их взаимодействия и кортизолрезистентности.
Таким образом, строение ГР в значительной степени определяет молекулярный механизм действия кортикостероидов. В связи с этим можно предполагать, что наличие полиморфизма или мутаций гена NR3C1 может оказывать существенное влияние на выраженность терапевтического действия кортикостероидов при ИФА и, как следствие, на прогноз заболевания.
1.2.4. Побочные эффекты системных кортикостероидов.
Помимо мощного противовоспалительного действия, кортикстероидные гормоны оказывают влияние практически на все виды обмена. В связи с этим, проблемой назначения высоких доз гормонов является большое число побочных проявлений. Чаще всего развиваются