Роль I1-имидазолиновых и α 2-адренергических рецепторов в реализации антигипертензивного действия моксонидина

• Автор: Хохлова, Оксана Николаевна
• Шифр специальности: 14.00.25
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2001
• Место защиты: Пущино
• Количество страниц: 127 с.

СОДЕРЖАНИЕ
Список сокращений
Введение
Глава I. Литературный обзор
1. Роль центральной нервной системы в патогенезе артериальной гипертонии
1.1. Спонтанно-гипертензивные крысы как модель эссенциальной гипертонии
1.2. Изменение вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы при эссенциальной гипертонии
1.2.1. Роль барорефлекса в патогенезе гипертонии
1.2.2. Характер изменения барорефлекса и баланса сердечно-сосудистых вегетативных влияний при артериальной гипертонии
1.2.3. Механизмы изменения барорефлекса при артериальной гипертонии
1.2.4. Влияние гипотензивных препаратов на барорецепторный рефлекс
1.2.5. Перспективность гипотензивных препаратов центрального действия
2. Рецепторы к препаратам центрального действия и зоны-мишени ЦНС
2.1. Роль аг-адренорецепторов в реализации эффектов препаратов
центрального действия
1.2. Роль I)-имидазолиновых рецепторов в реализации эффектов препаратов центрального действия
2.2.1. Подтипы имидазолиновых рецепторов и их локализация
2.2.2. Клеточные эффекты стимуляции Г-имидазолиновых рецепторов
2.2.3. Эндогенный лиганд 1|-имидазолиновых рецепторов
2.2.4. Доказательства участия р-имидазолиновых рецепторов в центрально обусловленной симпатоингибиции
1.3. ЯУРМ - зона реализации симпатоингибирующей активности структурных аналогов клонидина
2.3.1. Функционально-структурные связи ГН/ЬМ с областями контроля сердечно-сосудистой системы
2.3.2. Фармакологические свойства нейронов КУЬМ. Модель локального взаимодействия нейронов, участвующих в реализации
вазодепрессорной активности имидазолиновых производных
3. Моксонидин: гипотензивный препарат центрального действия второго поколения
3.1. Фармакодинамика и фармакокинетика моксонидина
1.2. Рецепторная специфичность моксонидина
1.3. Механизмы антигипертензивного действия моксонидина
1.3.1. Зоны реализации действия моксонидина
1.3.2. Роль аг-адренергических и р-имидазолиновых рецепторов в реализации эффектов моксонидина
1.4. Побочные эффекты моксонидина

Глава II. Материалы и методы исследования
1. Объект исследования
2. Методы исследования
2.1. Радиотелеметрическая технология регистрации артериального давления
и двигательной активности животных
2.2. Катетерная технология регистрации артериального давления и внутривенной инъекции препаратов
2.3. Исследование кардиохронотропного компонента барорецепторного рефлекса
2.4. Определение уровня тонических вегетативных влияний на сердце
2.5. Микроинъекции в ЯУЬМ
3. Протоколы исследования
4. Статистическая обработка результатов
Глава III. Полученные результаты и их обсуждение
1. Изучение кардиохронотропной регуляции у спонтанно-гнпертензивных крыс БНИ-ЗР в сравнении с нормотензивными УКУ
2. Изучение эффектов моксонидина у спонтанно-гипертензивных крыс
БНИ-ЗР при однократном и хроническом введении зондом в желудок
2.1. Гемодинамические эффекты разных доз моксонидина при однократном
и хроническом введении
2.2. Изучение влияния моксонидина на двигательную активность
2.3. Изучение «феномена отмены препарата»
3. Влияние моксонидина на тоническую и рефлекторную
кардиохронотропную регуляцию
3.1. Кардиохронотропный компонент барорефлекса и тонические вегетативные влияния на сердце после однократного и хронического введения моксонидина зондом в желудок
3.2. Кардиохронотропный компонент барорефлекса и симпатический тонус сердца после локального введения моксонидина в ИУЪМ
4. Исследование рецепторных механизмов гемодинамических эффектов моксонидина у спонтанно-гипертензивных крыс БИК-БР
4.1.Изучение роли аг-адренергических и р-имидазо липовых рецепторов КУЬМ в гемодинамических эффектах моксонидина при его локальном введении в эту зону
4.2 Изучение роли аг-адренергических и р-имидазолиновых рецепторов 11УЬМ в
гемодинамических эффектах моксонидина при его внутривенном введении
4.3. Изучение роли периферических аг-адренергических и р-имидазолиновых рецепторов в гемодинамических эффектах моксонидина при его внутривенном введении
Выводы
Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АД - артериальное давление
АПФ - ангиотензинпревращающий фермент
мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота
СНС - симпатическая нервная система
СрАД - среднее артериальное давление
ЦНС - центральная нервная система
ЧБР - чувствительность барорефлекса
ЧСС - частота сердечных сокращений
АшЬ - двойное ядро (nucleus ambiguus)
CVLM - каудальное вентролатеральное ядро продолговатого мозга (caudal ventrolateral
medulla)
GABA - у-аминомасляная кислота (y-aminobutiric acid)
IML - интермедиолатеральная (intermediolateral) колонна спинного мозга
IMM - интермедиомедиальная (intermediomedial) колонна спинного мозга
KF - ядра Kolliker-Fuse
LC - голубое пятно (locus coeruleus)
NGF - фактор роста нервов (nerve growth factor)
NTS - ядра солидарного тракта (nuclei tractus solitarii)
PAG - серое околоводопроводное вещество (periaqueductal gray)
PNMT - фенилэтаноламин-Ы-метилтрансфераза (phenylethanolamine-N-
metyltransferase)
PVN - паравентрикулярные ядра (paraventricular nuclei)
RVLM - ростральная вентролатеральная зона продолговатого мозга (rostral
ventrolateral medulla)
SHR - спонтанно-гипертензивные крысы (spontaneously hypertensive rats)
SFIR-SP - спонтанно-гипертензивные крысы с предрасположенностью к инсульту
(stroke-prone spontaneously hypertensive rats)
WKY - крысы линии Wistar-Kyoto

3.1. Фармакодинамика и фармакокинетика моксонидина
Моксонидин вызывает дозозависимое снижение АД как у здоровых, так и больных гипертонией людей (Planitz, 1984; Kirch et al., 1990; Mitrovic et al., 1991; Балякина и соавт., 1998), а также у животных с нормальным и повышенным АД при разных способах введения (Armah et al., 1988; Haxhiu et al., 1992; Urban et al., 1995a; Medvedev et al., 1998a).
Эффективная доза моксонидина, вызывающая снижение АД для человека составляет 0.2 - 0.6 мг. При этом гипотензия составляет 10-20 % в зависимости от дозы (Planitz, 1984; Frisk-Holmberg and Planitz, 1987; Kirch et al., 1990; Mitrovic et al., 1991; Schrader et al., 1992; Prichard and Graham, 1997; Балякина и соавт., 1998; Ольбинская и соавт., 1998).
Экспериментальные данные об эффективности различных доз у животных в пределах одного вида противоречивы. В дозах 3-10 мг/кг зондом в желудок моксонидин снижал систолическое АД на 20-30 % у спонтанно-гипертензивных крыс SPIR и у крыс с реноваскулярной гипертензией (Armah et al., 1988). Однако в другом исследовании разовое введение дозы 8 мг/кг зондом в желудок крысам SHR-SP снижало только диастолическое АД (Rupp et al., 1996). Внутривенное введение препарата вызывает снижение АД на 26 % у крыс SHR в дозе 40 мкг/кг (Haxhiu et al., 1994), на 7 % - у крыс Wistar в дозе 100 мкг/кг (Medvedev et al., 1998а), и на 13 % в такой же дозе у крыс SHR-SP (Medvedev et al., 1998b).
Анализ эффективности различных доз позволяет сделать вывод, что степень регистрируемой гипотензии зависит от многих факторов: исходного уровня АД у животных, метода измерения АД, а также способа введения моксонидина. Так, ранее была показана большая чувствительность гипертензивных крыс по сравнению с нормотензивными к одинаковым дозам препаратов имидазолинового ряда (Medvedev et al., 1998а, 1998b, 1999). Кроме того, эффект моксонидина ингибируется у спинальных животных (Urban et al., 1995b). Эти факты свидетельствуют, что вазодепрессорное действие моксонидина более выражено у животных с повышенным симпатическим тонусом. Некоторыми исследователями отмечается зависимость измеряемых гемодинамических параметров от метода. Было показано, что использование радиотелеметрической системы регистрации АД обеспечивает наиболее точную оценку изменения гемодинамики, очевидно, в связи с отсутствием стрессорного воздействия (Bazil et al., 1993; Кундузова и соавт., 1997). Подобная система является наиболее адекватной и удобной для изучения эффектов длительного применения препаратов.