Поиск новых биологически активных веществ на основе компьютерного анализа взаимосвязей "Структура-механизм-эффект"

• Автор: Лагунин, Алексей Александрович
• Шифр специальности: 03.00.04
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2001
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 116 с. : ил

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АНП - Атриальный натрийуретический пептид
АПФ - Ангиотензин-превращающий фермент
АТС - Анатомо-терапевтическо-химическая система
классификации лекарств
БАВ - Биологически активное вещество
БД - База данных
ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения
JIC - Лекарственное средство
МКБ - Международная классификация болезней
НЭП - Нейтральная эндопептидаза
РСА - Рентгеноструктурный анализ
ЯМР - Ядерно-магнитный резона^^хс^ ' ■
CADD - Computer Aided Drug DesignÆ)iscovery
(Компьютерное конструирование лекарств)
HTS - High-Throughput Screening
(высокопроизводительный скрининг)
IAP - Invariant Accuracy of Prediction
(Инвариантная точность предсказаний)
MDDR - MDL Drug Data Report (название базы данных фирмы MDL Information Service)
PASS - Prediction of Activity Spectra for Substances (Предсказание
спектра активности веществ)
QSAR - Quantitative Structure-Activity Relationships
(количественная взаимосвязь “структура-активность”)
SAR - Structure-Activity Relationships
(взаимосвязь “структура-активность”)

СОДЕРЖАНИЕ
1. ВВЕДЕНИЕ
2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
2.1. Классификация видов биологической активности
2.2. Компьютерные методы в поиске новых лекарственных веществ
2.3. Артериальные гипертензии и препараты для их лечения
3. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ
3.1. Объекты
3.2. Методы
3.2.1. Прогноз спектра биологической активности химических веществ
3.2.2. Биохимические методы анализа ингибирования ферментов (АПФ и НЭП)
4. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
4.1. Компьютерная система анализа взаимосвязей "механизм-эффект" "РйагтаЕхрегГ
4.1.1. База данных по видам биологической активности
4.1.2. База знаний по взаимосвязям "механизм - эффект"
4.1.3. Методы анализа взаимосвязей "механизм -фармакологический эффект"
4.1.4. Оценка эффективности анализа взаимосвязей "механизм-эффект" для прогноза биологической активности
4.2. УеЬ-сервер для прогноза спектра биологической активности химических веществ
4.3. Поиск антигипертензивных соединений с комбинированным
механизмом действия
5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ
6. ВЫВОДЫ

7. БЛАГОДАРНОСТИ
8. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

(5) Уточнение положений боковых групп тестируемой последовательности в полученной 3D модели полипептидной цепи.
(6) Уточнение всей структуры путем минимизации энергии.
Альтернативный подход использует ограничения на расстояния между С“ атомами в трехмерной структуре (MODELER - см. Sali, 1993). Этапы 1, 2 и 6 остаются такими же, как и при моделировании, основанном на фрагментах, но для этапов 3-5 используют ограничения, взятые из гомологов и экспериментальных данных.
Для определения точности методов предсказания пространственной структуры макромолекул рассчитывают среднеквадратичное отклонение между структурами предсказанных 3D моделей (как для якорных участков, так и для всех С“ атомов), а также вычисляют ожидаемую ошибку в кристаллических структурах, основанную на точности их разрешения (Srinivasan, 1993).
Однако, несмотря на прогресс в области моделирования пространственной структуры белка, точность белковых моделей в общем случае, все еще не достаточна для проведения CADD (А1-Lazikani, 2001). Так, средняя точность моделирования внутренней части белка, недоступной для молекул растворителя, с помощью программы SCORE составляет 3,7 Â (Deane, 2001), в то время как для корректного моделирования взаимодействия с низкомолекулярным лигандом требуется точность менее 2 Â (Doucet, 1996). Другим подходом является моделирование активного сайта связывания белка по пространственным структурам известных ингибиторов (Wlodawer, 1998; Веселовский и др., 2000). В случае, когда нет данных о пространственном строении макромолекулы-мишени, но известно несколько соединений-лигандов, используют трехмерные методы QSAR - 3D QSAR (Kubinyi, 1993), которые учитывают пространственное строение лигандов и распределение их свойств. При этом широко применяют сравнительный