Химический синтез пептидов в N-C направлении в растворе с использованием свободных аминокислот в качестве аминокомпонентов

• Автор: Ряднов, Максим Геннадьевич
• Шифр специальности: 02.00.10
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 1999
• Место защиты: Пущино
• Количество страниц: 101 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
- Сч
Список принятых сокращений
1. ВВЕДЕНИЕ
2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
2.1. Инверсный синтез пептидов
2.2. Рацемизация в пептидном синтезе
2.2.1. Основные механизмы рацемизации
2.2.1.1. 5(4Н)-Оксазолоновый механизм
2.2.1.2. Рацемизация при прямом а-депротонировании
2:2.2.ЛТ-защитные группы уретанбвого типа
2.2.3. Стратегия сведения рацемизации к минимуму
на стадиях образования пептидной связи
2.2.3.1. Использование реагентов-“ловушек”.
Карбодиимидный метод синтеза пептидов
2.2.3.2. Влияние солей переходных металлов на рацемизацию Уникальная роль Сиг+ ионов в подавлении рацемизации
2.2.3.3. Использование изоксазолиевых солей
2.2.3.4. “Обходные"’ методы синтеза пептидов
2.2.4. Определение степени рацемизации. Типы тестов
2.3. Растворимость свободных аминокислот
в апротонных растворителях
3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
3.1. Проблема растворимости свободных аминокислот
в апротонных растворителях
3.2. Подавление рацемизации
3.3. Инверсный синтез биологически активных пептидов
4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
4.1. Реагенты и оборудование
4.2. Методика эксперимента
4.2.1. Определение растворимости аминокислот
4.2.2. Типовая методика получения комплексов
ББз-Ру, БіСД-Ру, БЬСІз-Ру
4.2.3. Типовая методика синтеза пептидов в системе апротонный растворитель - неорганическая добавка - третичный амин
4.2.4. Типовая методика синтеза Вое-, Z-, Етос-производных аминокислот в системе диметрщформамид - неорганическая
. добавка - третичный амин
4.2.5. Определение кинетики реакций конденсации Е-АІа-ОРґр с
фешшалашигом, Я-УаІ-ОРґр с изолейцином и Я-УаІ-ОН с изолейцином
4.2.6. Типовая методика определения степени эпимеризацин
4.2.7. Типовая методика синтеза пептидов в N->0 направлении
4.2.8. Инверсный синтез ЬеїТ-зрікефалина
5. ВЫВОДЫ
6. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Список сокращений
АЛ - аминоизомаслянная кислота;
Вое - шреш-бутилоксикарбонил-;
ВОР - бензотриазол-ЭД-окситрисдиметиламинофосфониум гексафторфосфат;
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография;
/ ’ О
СВМ1Т - трифлат1,1 -карбонил бис-(З-имидазолия);
СВ1 - карбонилдиимидазол;

СМС - К-циклогексил-Ы -(2-морфолинил-(4)-этил карбодиимид; ВСС - дициклогексилкарбодиимид;
ВСМ - дихлорметан;
БСи - дициклогексилмочевина;
В1С - диизопропил карбодиимид;
ВША - диизопропилэтиламин;
ВМР - диметилформамид;
ВМБО - диметилсульфоксид; ;
ВРРС - дипентафторфенилкарбонат;

ЕВС - К-(диметиламинопропил)-К -этил карбодиимид;
ЕЕВ(2 - Ы-карбоэтокси-2-этокси- 1,2-дигидрохинолин;
ЕЮ Ас - этилацетат;
Ешос - 9-флуоренилметилоксикарбонил-;
НАТО - гексафторфосфат 2-(1-окси-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1, тетраметилурония;
НВТО - гексафторфосфат 2-(1-окси-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-? тстраметилурония,

не давая возможности протекания двух основных побочных реакций -образования ТМ-ацилмочевины и рацемизуюшегося 5(4Н)-оксазолона.
Так, добавление Ы-оксисукцинимида /53/ привело к значительному повышению выхода (75%) защищенного гептапептида РЬг-РЬе-УаЮЬа-Теи-Ме1-А5п-ТЬг(Ви')-ОВи1 (22-28 глюкагон) по сравнению с обычным ВСС-методом (31%). Дальнейшие исследования показали, что М-оксисукцинимид практически полностью подавляет рацемизацию и образование ТГ-ацилмочевины /70/, что было подтверждено газовой хроматографией (рацемизация <1%, полное отсутствие Ы-ацилмочевины). Но используя НОБи в качестве добавки, следует помнить о возможности протекания побочной реакции (рис. 16).
подавлению рацемизации и образования М-ацилмочевины, но побочная реакция, присущая М-оксисукцинимиду, не протекает.
НОБи

ноги

Использование вместо НОБи М-окси-норборнен-2,3-дикарбоксимида /71/ или 1-океибензотриазола /54/ также способствует