Аренофосфепины с трех-, четырех- и пятикоординированным атомом фосфора. Синтез и некоторые реакции

• Автор: Борисова, Юлия Юрьевна
• Шифр специальности: 02.00.08
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2006
• Место защиты: Казань
• Количество страниц: 188 с. : ил.

Актуальность работы. Работа направлена на решение одной из важных проблем современного органического синтеза, включающей дизайн новых, перспективных соединений и разработку реакций для целенаправленного получения веществ с заданными (в том числе практически полезными) свойствами. Одним из перспективных подходов для решения этой сложной проблемы является синтез по-лифункционально замещенных Р-гетероциклических структур, способных в одной колбе без выделения промежуточных соединений приводить к последовательности превращений, результатом которых является образование необычных кольчатых систем, труднодоступных для получения иными методами. Особенно важны циклические системы, содержащие макроэргические ангидридные связи, такие как смешанные производные фосфористой и карбоновой кислот. Открытоцепные структуры с макроэргическими связями Р-О-С(О) играют огромную роль в биоэнергетике клетки, в частности стадии гликолиза (окисление глицеральдегид-3-фосфат дегидрогеназой и др.). Среди такого типа соединений циклические производные менее всего исследованы. Одновременное присутствие нуклеофильного атома фосфора и легко уходящей карбоксильной группы создает необходимые предпосылки для использования смешанных циклических ангидридов фосфористой и карбоновой кислот в реакциях с соединениями, содержащими активированные кратные связи. В результате таких реакций образуются новые циклические структуры с увеличенным по сравнению с исходным соединением циклическим остовом. Следует также отметить, что присутствие нескольких функциональных групп в одной молекуле приводит к реализации самых разнообразных превращений, весьма чувствительных к условиям проведения реакции, наличию третьих реагентов и т. д. Это позволяет в определенной мере прогнозировать свойства указанных систем и добиваться желаемого синтетического результата. Создание методологии использования таких фосфорсодержащих гетероциклов в органическом синтезе является актуальной задачей.
Целыо работы является разработка методологических подходов к использованию циклических фосфорилированных производных гидрокси- и аминокарбоновых кислот и родственных соединений в синтезе новых типов Р-гетероциклов на основе оригинальных реакций расширения и сужения Р(Ш)-гетероциклов под действием соединений с активированными кратными связями С=0, С=С, С=]М.
Научная новизна работы. В работе разработаны методологические подходы к синтезу новых Р(Ш, IV, У)-гетероциклов на основе природных гидрокси- и аминокарбоновых кислот. Впервые проведено систематическое исследование реакций циклических фосфорилированных производных 3-метил-, 4-метил-, 4-хлор-, 5-хлорсалициловой, 2-гидрокси-, 2-гидрокси-б-метилникотиновой, 3-гидроксипико-линовой, Ы-фенилантраниловой кислот, содержащих различные экзоциклические заместители у атома фосфора, с гексафторацетоном, хлоралем, этиловыми эфирами бензоилмуравьиной и пировиноградной кислот, тетрафторпропиловым эфиром 4-хлорбензилиденмалоновой кислоты, иминами. Выявлены условия и реагенты, позволяющие целенаправленно получать 1,3,2- и 1,4,2-диоксафосфепины, 1,3,2-, 1,4,2-оксаза- и 1,4,2-диазафосфепины, а также 1,2-азафосфепины с высокой степенью регио- и стереоселективности. Установлен ряд особенностей в свойствах фос-фепинов, аннелированных с пиридиновым кольцом, в частности склонность к переносу алкильного заместителя от атома фосфора к атому азота и высокая чувствительность к гидролизу.
В работе предложено использование реакций гидролиза полученных семичленных Р-гетероциклов в синтезе функционализированных фторированных гид-роксикетонов, труднодоступных для получения иными методами. Вовлечение последних в реакции фосфорилирования позволило получить новые функционально замещенные производные Р(Ш) - 2-11-4,5-дигидро-4,4-бис(трифторметил)-5-оксо-бензо[й?]-1,3,2-диоксафосфепины, которые содержат активированную карбонильную группу в у-положении к атому фосфора. Выявлена необычная особенность таких систем - достаточная устойчивость, граничащая со склонностью к внутримолекулярным процессам циклизации. Обнаружено также, что новые Р-производные способны к реализации самых разнообразных превращений под действием реагентов с активированными кратными связями, в частности к образованию спирофос-форанов «пропеллерного» типа.
Практическая значимость работы. Разработаны эффективные регио- и стереоселективные подходы к синтезу новых полифункциональных семичленных Р-гетероциклов, которые являются P-аналогами биологически активных природных соединений с антидепрессантными, противовоспалительными и противоопухолевыми свойствами. Они также перспективны в качестве полифункциональных лигандов нового типа в синтезе металлокомплексов, обладающих каталитической активностью в различных реакциях. Многообещающим является использование полученных фосфорных гетероциклов для синтеза функционализированных органических соединений ароматического и гетероциклического рядов, в частности фторированных гидроксикетонов.
Апробация работы и публикации. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Казань, 2003 г), XVI Международной конференции по химии фосфора (ICCPC-XVI) (July 4-9, 2004, Birmingham, UK), XIII Российской студенческой научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург,
2003), VII, VIII молодежных научных школах-конференциях по органической химии (Екатеринбург, 2004 и Казань, 2005), Всероссийской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2004), Международной конференции «Modem Trends in organoelement and polymer chemistry» (Moscow,
2004), IV Международном Менделеевском конкурсе научных исследований молодых ученных по химии и химической технологии (Москва,2004), 4th Fourth International Youth Conference on Organic Synthesis (St.Petersburg, 2005), International Symposium «Advances in Science for Drug Discovery» (Moscow, 2005), III, V научных конференциях молодых ученых, аспирантов и студентов научно-образовательного центра Казанского государственного университета «Материалы и технологии XXI века» (Казань, 2003 и 2005), итоговой научной конференции КГУ и ИОФХ КазНЦ РАН (Казань, 2006) и юбилейной научной сессии, посвященной 90-летию со дня рождения члена-корреспондента РАН А. Н. Пудовика (Казань, 2006).

Данные рентгеноструктурного анализа также подтверждают структуру фос-фепинов (2а, 26). Соединение (2а) образует моноклинные кристаллы с одной независимой молекулой в асимметрической части элементарной ячейки (рис. 4). Конформация семичленного гетероцикла молекулы (2а) - искаженная ванна. Гетероцикл имеет плоский (в пределах 0.001 А) четырехатомный фрагмент о'С9аС5аС5, конденсированный с бензольным кольцом, а атомы Р2, О3 и С4 отклоняются от этой плоскости в одну сторону, но на разные расстояния - 1.3220(8), 1.771(2) и 0.987(3) А соответственно. Фосфорильная группа находится в псевдоэкваториальном положении, а метоксигруппа - в псевдоаксиальном. Длины связей Р2-0' и Р2-03 лежат в пределах стандартных значений для данного типа связей. Связь Р=0 несколько укорочена относительно среднестатистической величины длины связи Р=0 для экваториальной фосфорильной группы. Эндоциклический угол при атоме фосфора составляет 103.41(9)°.
Длина связи (d, А): Р2-0‘ 1.583(2), Р2-02 1.439(2), Р2-03 1.589(2), Р2-04 1.542(2), С1-С7 1.729(2), Cl‘-C7 1.729(2), C4-Cs 1.559(3), С5-С5а 1.487(3), С5а-С9а 1.397(3), 03-С41.413(3), 05-С5 1.201(3), 0'-С9а 1.402(3). Валентный угол (Ф, град.): 0‘Р202 113.8(1), 0'Р203 103.41(9), О'РЧ)4 103.7(1), 02Р203 114.7(1), 02Р204 118.3(1), 03Р204 100.9(1), Р2о'С9а 119.9(2), Р203С4129.6(2). Торсионный угол (т, град.): 02Р20‘С9а 176.3(2), 03Р20'С9а 51.2(2), 04Р20'С9а-53.8(2), 0'Р203С4 41.5(2), 02Р20Т4-83.0(2), 04Р203С4148.6(2), 0’Р204С12 -159.6(2), Р20'С9аС5а-74.3(2), Р20’С9аС9 110.1(2), Р203С4С5 -65.3(3), Р203С4С10 59.5(3), P203C4Clf 179.0(2), 05С5С5аС9а -136.8(2), 05С5С5аС6 38.0(3), С4С5С5аС9а 47.8(3).
Рис. 4. Геометрия молекулы фосфепина (2а) в кристалле и некоторые параметры.
В кристалле соединения (2а) наблюдаются межмолекулярные водородные связи типа С-Н—О. За счет водородных связей С6-Нб—02 и С12-Н122—05 молекулы в кристалле объединены в бесконечные слои, параллельные кристаллографиче-