Ферроценилалкилирование нуклеиновых оснований

• Автор: Жилина, Жанна Вячеславовна
• Шифр специальности: 02.00.08
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 1999
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 130 с.

Содержание.
Введение
Глава 1. Алкилирование ДНК и ее компонентов
(литературный обзор)
1.1. Алкилирование нуклеиновых оснований
1.1.1. Аденин
1.1.2. Гуанин
1.1.3. Пиримидиновые основания
1.2. Взаимодействие алкилирующих реагентов с нуклеозидами
1.2.1. Реакции по гетероциклическим основаниям
1.2.2. Реакции по углеводному фрагменту
1.3.Алкилирование нуклеотидов
1.4. Свойства алкилпроизводных нуклеиновых оснований
1.4.1. Реакционная способность алкильных производных нуклеиновых оснований в реакциях с алкилирующими агентами
1.4.2.Перегруппировк и
1.4.3.Спектральные характеристики алкилпроизводных нуклеиновых оснований
1.5. Ферроценилалкилирование
1.5.1. Ферроценилалкилирующие агенты и методы введения ферроценового фрагмента в нуклеофильные субстраты
1.5.2.Ферроценилалкилирование нуклеиновых оснований и нуклеозидов
1.6. Алкилирование ДНК
1.6.1. Ферментативное алкилирование ДНК
1.6.2. Молекулярный механизм противоопухолевого действия алкилирующих препаратов
1.6.3. Основные принципы разработки противоопухолевых препаратов алкилирующего типа.43 Глава 2. Обсуждение результатов
2.1 Ферроценилалкилирование нуклеиновых оснований
2.1.1 а-Ферроценилалкилирование с использованием (а-гидроксиалкил)ферроценов
2.1.2. Ферроценилалкилирование с использованием М,К,1Ч-
триметил(ферроценилметил)аммонийиодида
2.2. Ферроценилалкилирование нуклеозидов и нуклеотидов
2.3. Изучение строения ферроценилалкильных производных нуклеиновых оснований
2.3.1. Рентгеноструктурные исследования
2.3.2. Данные ПМР- и ИК-спектров
2.3.3. Масс-спектральные данные
2.3.4. Исследование оптической активности
2.4. Алкилирующая способность ферроценилалкильных производных нуклеиновых оснований
2.4.1. Алкилирование и ферроценилалкилирование нуклеиновых оснований
2.4.2. Сравнение ферроценилалкилирования нуклеиновых оснований и других субстратов
2.4.3. Анализ некоторых факторов, влияющих на направление атаки
ферроценилалкилирующего агента по отношению к нуклеиновым основаниям
2.5. Биологическая активность 9-1Ч-(а-ферроценилэтил)аденина
Глава 3. Экспериментальная часть
3.1. Синтез исходных соединений
3.1.1. Синтез М,М,Т'Гтриметил(ферроценилметил)аммонийиодида Г
3.1.2. Синтез карбинолов
3.1.3. Синтез ферроценилалкилазолов
3.2. Синтез производных нуклеиновых оснований и нуклеозидов
3 .3 Ферроценилалкилирование нуклеофилов производными бензотриазола
3.4.Ферроценилалкилирование нуклеофилов производными пиразола
3.5.Ферроценилалкилирование нуклеофилов производными нуклеиновых оснований
Выводы
Литература

Введение
Актуальность темы Реакция ферроценилалкилирования в различных вариантах широко используется для синтеза разнообразных ферроценсодержащих соединений, в том числе ферроценилалкилазолов, обладающих выраженным противоопухолевым эффектом в сочетании с низкой токсичностью. Вместе с тем реакционная способность такого важного в биологическом отношении класса молекул, как нуклеиновые основания, в условиях протекания этой реакции практически не изучена. Необходимость постановки такого исследования обусловлена тремя основными причинами: первая из них заключается в выявлении закономерностей реакций субстратов, имеющих несколько нуклеофильных реакционных центров, с ферроценилалкилирующим агентом, вторая — в поиске подходов к изучению молекулярного механизма противоопухолевого действия ферроценилалкилазолов, одной из вероятных мишеней которых является ДНК опухолевой клетки, а третья — в поиске новых противоопухолевых препаратов на основе нуклеиновых оснований, содержащих ферроценовые заместители.
Цель работы — синтез ферроценилалкильных производных нуклеиновых оснований, изучение их строения, реакционной способности и биологической активности.
Научная новизна и практическая ценность
Установлены основные закономерности взаимодействия различных ферроценилалкили-рующих агентов с нуклеиновыми основаниями. Сопоставлена алкилирующая способность ферроценилалкильных производных различных азотистых гетероциклов и найден новый эффективный ферроценилалкилирующий агент l-N-(a-
ферроценилэтил)бензотриазол. Осуществлен синтез 14 новых соединений, в том числе 12 моно- и бис-ферроценилалкильных производных нуклеиновых оснований и нуклеозидов. Методами РСА, ‘Н- ЯМР, ИК-спектроскопии и масс-спектрометрии установлено их строение. Найдены условия разделения рацемической смеси 9-N-(a-ферроценилэтил)аденина на энантиомеры. Установлена способность 9-N-(a-ферроценилэтил)аденина в условиях in vitro подавлять синтез ДНК в опухолевых клетках и ингибировать рост некоторых злокачественных новообразований в опытах in vivo. Предложены возможные молекулярные механизмы противоопухолевого действия ферроценилалкильных производных азотсодержащих ароматических гетероциклов.
Апробация работы Материалы диссертации были представлены на VI Всероссийской конференции по металлоорганической химии (Нижний Новгород, 1995 г.), Российско-Корейском семинаре по химическим технологиям (Москва, 1996г.), Всероссийской конференции по современным проблемам и новым достижениям металлоорганической химии (Нижний Новгород, 1997 г.).
Публикации По теме диссертации опубликовано 5 работ, в том числе 3 статьи и тезисы 2 докладов на конференциях.
Объем и структура работы Диссертация изложена на 130 страницах, содержит 25 рисунков и 22 таблицы. Состоит из введения, литературного обзора, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы (120 наименований).

І КОМН.
а: Е=БСН3 б: =СН3;=С2Н5 : Н=СН3; В?= РЬСН2 К=С2Н5,І
в г:
д: Б1==С2Н5 е: Б= С2Н5, Г= Р1іСН2

XV ЧАА ? IV — А ІІАА
к: К= Р1іСН2; Б?

Схема
Имеются примеры миграции алкильной группы из З-К в 9-Ы-положение [7]. Обработка Г'-бензоиладенина [79] бензилбромидом при 80-100°С приводит к соответствующим производным по З-И (57) и 9-К (58) положениям (схема 22) , причем выход последнего растет с увеличением времени протекания реакции.
80-100 С Fi.Br
110-120 С »
70 ч

аЯ = СН2СбН5 б: 11 = СНСНСНз
Схема