Кинетическое разделение рацемических аминов при ацилировании производными (S)-аминокислот

• Автор: Груздев, Дмитрий Андреевич
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2012
• Место защиты: Екатеринбург
• Количество страниц: 193 с.

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. Кинетическое разделение рацемических аминов в результате ацилирования (аналитический обзор литературы)
1.1. Теоретические основы метода кинетического разделения
1.2. Кинетическое разделение аминов с использованием синтетических хиральных катализаторов ацильного переноса
1.3. Кинетическое разделение аминов под действием хиральных ацилирующих агентов
1.3.1. Кинетическое разделение рацемических аминов при ацилировании энантиоселективными реагентами
1.3.2. Кинетическое разделение рацемических аминов при ацилировании диастереоселективными реагентами
ГЛАВА 2. Синтез исходных соединений, разделяющих агентов и
продуктов кинетического разделения
2.1. Получение исходных А'-защищённых аминокислот и разделяющих агентов
2.2. Получение амидов - продуктов кинетического разделения
ГЛАВА 3. Кинетическое разделение рацемических аминов
хлорангидридами А-защищённых аминокислот
3.1. Кинетическое разделение хлорангидридами А-фталоил-(5)-аминокислот
3.1.1. Кинетическое разделение 2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохино-лина (1) и 2,3-дигидро-3-метил-4А-[1,4]бензоксазина (2)

3.1.2. Изучение механизма ацилирования гетероциклических аминов хлорангидридами Лг-фталоил-(5)-аминокислот
3.1.3. Кинетическое разделение структурных аналогов аминов 1 и

3.2. Влияние строения А-защитной группы ацилируюгцего агента на стереоселективность кинетического разделения гетероциклических аминов
ГЛАВА 4. Разработка препаративных методов получения
энантиомеров гетероциклических аминов на основе
кинетического разделения
ГЛАВА 5. Экспериментальная часть
5.1. Синтез /-защищённых (5)-аминокислот
5.2. Синтез хлорангидридов /-защищённых (.У)-аминокислот
5.3. Синтез амидов Д’-защищённых (-аминокислот и
гетероциклических аминов
5.4. Кинетическое разделение
5.5. Получение энантиомеров гетероциклических аминов
5.6. Рацемизация скалемических образцов гетероциклических
аминов
5.7. Исследование реакций методом спектроскопии ЯМР
5.8. Получение энантиомеров 6-амино- и 6-нитро производных 2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
БЛАГОДАРНОСТЬ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография. ГМФТА -гексаметилфосфортриамид. ДКР - динамическое кинетическое разделение. ДМСО - диметилсульфоксид. ДМФ - диметилформамид. KP - кинетическое разделение. ПКР - параллельное кинетическое разделение. РСА - рентгеноструктурный анализ. ТГФ тетрагидрофуран. ТММ - Nj',N N ’-тетраметилмо-чевина. УФ - ультрафиолетовый. ХНФ - хиральная неподвижная фаза. ЯМР -ядерный магнитный резонанс. Ас - ацетил. Ala - аланин. Alk - алкил. Ar - арил. Вп - бензил. Вое - тре/я-бутоксикарбонил. Ви - бутил. /Ви - трет-бутп. Bz -бензоил. С - конверсия (степень превращения). Cbz - бензилоксикарбонил. DAQ - 3-(диациламино)-хиназолин-4(ЗЯ)-он. de - диастереомерный избыток. DBU - 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен. DCC - А,А’-дициклогексилкарбо-диимид. DIPEA - диизопропилэтиламин. DMAP - 4-(диметиламино)пиридин. DMPU - /V./V ’-диметил-УД/’-пропиленмочевина. DFT - дифференциал функционала плотности. EDC - А-[3-(диэтиламино)пропил]-А’-этилкарбодиимид. ее -энантиомерный избыток, ent - энантиомерный (имеющий противоположную конфигурацию), er - соотношение энантиомеров. ESI - ионизация электрораспылением. Et - этил. Fmoc - флуорен-9-илметоксикарбонил. сНех -циклогексил. НМВС - гетероядерная корреляция через несколько химических связей. HOBt - 1-оксибензтриазол. HSQC - гетероядерная корреляция через одну химическую связь. Leu - лейцин. Ме - метил. Mes - 2,4,6-триметил-фенил (мезитильная группа). MS - масс-спектрометрия. Ms - метансульфонил (мезильная группа). Naphth - 1,8-нафталоил (нафтапоильная группа). NMM - N-метилморфолин. Oct - октил. PG - защитная группа. Ph - фенил. Phg - 2-фенилглицин. Phth - фталоил (фталоильная группа). Рг - пропил. /'Рг - пзо-пропил. PPY - 4-(1-пирролидино)пиридин. Ру - пиридин, гас- - рацемический. s - фактор селективности Кагана. SEM - [2-(триметилсилил)этокси]метил. TBS - mpem-бутилдиметилсилильная группа. Tos - /7 ара-толуол суп ьф о [ 1 ил (тозильная группа). Tf- трифторметансульфонил (трифлильная группа).

стереоселективность наблюдали для метилового эфира 2-фенилглицина (169) и этилового эфира фенилаланина (170) (.у 73,6 и 73,2, соответственно) [129]. В случае рацемических первичных аминов величина 5 составляла 56,5 для 1-фенилэтиламина (3) и 25-28 для алкиламинов 171-173 [130].
1.3.2. Кинетическое разделение рацемических аминов при ацилировании диастереоселективными реагентами
В результате КР рацемических аминов при ацилировании диастереоселективными реагентами происходит преимущественное образование диастереомерного амида из одного энантиомера амина. Привлекательность данного подхода обусловлена, в первую очередь, широкой доступностью хиральных кислот, таких как производные камфорной, винной, 2-арилпро-пионовых кислот, аминокислот, и простотой проведения процесса. Дополнительные преимущества КР с использованием диастереоселективных агентов состоят в том, что повышение оптической чистоты амида может быть достигнуто обычными, нестереоспецифическими, методами, а контроль оптической чистоты продукта реакции может легко осуществляться методами ВЭЖХ или ЯМР.
Первые работы, посвящённые диастереоселективному ацилированию аминов, стали появляться в конце 1960-х гг. Херлингер с соавт. изучали ацилирование различных рацемических аминов и аминоэфиров смешанными

ТГФ,-10°С, РИ Ме 12 ч
СГ~РЬ Ме
(5)-амид

(Я)-амин

С 49,9% 5 51,4 Ме
С 50,1% 5 57,6 С 50,1 % э 60,6 С 49,7% 5 73,6 С 49,8% в 73

С 49,8% 5 56,5 с 47,9% в 25

N142 Ме

С 48,7% 5 25,3 С 49,9% э 27
Схема