Синтез, модификация и биологическая активность метил 3-(гет)ароид-4-оксо-1,4-дигидро-2-хинолинкарбоксилатов

• Автор: Ботева, Анастасия Андреевна
• Шифр специальности: 15.00.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2008
• Место защиты: Пермь
• Количество страниц: 187 с.

СОДЕРЖАНИЕ
Содержание
Введение
ГЛАВА 1. Способы получения, модификация, биологическая активность 4хинолонов обзор литературы

1.1 Методы получения 4хинолонов

1.2 Модификация 4хинолонов

1.3 Биологическая активность, механизм действия и соотношения структураактивность 4хинолонов на примере антибактериальной и противоопухолевой активности

ГЛАВА 2. Синтез и модификация 3гетароил4оксо1,4дигидро2хинолинкарбоксилатов

2.1 Синтез метил 3гетароил4оксо1,4дигидро

2хинолинкарбоксилатов

2.2 Модификация метил 3гетароил4оксо1,4дигидро2хинолинкарбоксилатов

2.2.1 Взаимодействие с мононуклеофилами
2.2.1.1 Взаимодействие с водой
2.2.1.2 Взаимодействие с аминами
2.2.2 Взаимодействие с бинуклеофилами
2.2.2.1 Взаимодействие с НИнуклеофилами
2.2 Взаимодействие с 0,1Чнуклеофилами
ГЛАВА 3. Экспериментальная часть
ГЛАВА 4. Биологическая активность синтезированных соединений 1 Выводы
Список литературы


Циклизация соединений и проходит в этилате натрия под давлением , теюбутиловом стщухЫтретбути лате калия , абсолютном диоксане в присутствии гидроксида натрия или в ТГФ в присутствии диизопропиламида лития ЬОА С . Получаемые данным способом хинолоны это Мнезамещенные2арил4хинолоны, содержащие различные заместители в бензольном кольце 4хинолоновой системы. Данный подход можно применить для получения даннелированных 4хинолонов . Замещенные ортоЫвиниламинопроизводные бензойной кислоты, типа соединения , являются исходными для циклизации с образованием с связи. При кипячении метилового эфира антраниловой кислоты и арилвинилкетона в различных условиях с выходами получают енамин , который цикпизуется в Зароил4хинолон в среде метилага натрия и дифенилоксида . Л
сг
Н
Данное взаимодействие можно проводить в одну стадию, без выделения снамина . Вместо арилвинилкетона в данных превращениях может быть использован диэтиловый эфир ацетилендикарбоновой кислоты 1, 2диметанаминоЗнитропропсн . Необычный способ получения 4хинолонов описан в публикации из различных кетонов и ооксазолинзамещенного анилина, которые выдерживаются при кипячении в абсолютном ябутаноле в течение ч в присутствии каталитических количеств пголуолсульфокислоты в атмосфере азота или аргона. Взаимодействие протекает через образование структуры , являющейся аналогом ортоЫвиниламинопроизводных бензойной кислоты , с тем лишь отличием, что карбоксильная группа в соединении защищена в виде оксазолина . Подробный механизм рассмотрен в оригинальной статье . В зависимости от исходного кетона могут быть получены различным образом замещенные, а так же Ьциклопснтано и Ьциклогексаноаннелированные 4хинолоиы. Выходы продуктов хорошие . Группа реакций, основанная на замыкании связи с1 является одной из самых многочисленных групп реакций. Енамины , необходимые для
синтеза 4хинолонов , получают конденсацией замещенных анилинов с различными реагентами схема 3. Циклизация осуществляется нагреванием в высококипящих растворителях, таких как бифенил , бифениловый эфир 1, , , , , , , , , даутерм А , , , , , минеральное масло 1, или с использованием эффективных циклизующих агентов полифосфорной кислоты или ее эфиров 1, 2, галогенпроизводных фосфора 1, 2 1, концентрированной серной кислоты в смеси с уксусным ангидридом 1, реагента Итона смесь оксид фосфора V и метилсульфокислоты , . Применение последнего позволяет снизить
температуру, необходимую для циклизации с 0С если применять в качестве циклизующего агента ПФК до С при сохранении количественных выходов, а кроме этого получать различно замещенные 4хинолоны, бисхинолоны, , И, ,аннелированные 4хинолоны , . Выходы целевых хинолонов хорошие . Метод получения 4хинолонов путем термолиза метил 1арил4,5диоксо4,5дигидро1пиррол2карбоксилатов так же может быть отнесен к этому типу реакций. Реакция протекает через образование имидоилкетена ИК, который, являясь нестабильным соединением, циклизуется по оположению бензольного кольца с образованием метил 4оксо1,4дигидро2хинолинкарбоксилатов . В случае ариламинометиленпроизводных кислот Мельдрума реакция протекает, повидимому, тоже через образование имидоилкетена и приводит к 4хинолону . В некоторых случаях наблюдается образование деметилированного продукта . Кроме этого выделяют еще и Иметил4хинолон, что может быть объяснено тем, что атом азота хинолонового кольца включен в процесс деметилирования . Данный тип представлен многостадийными реакциями, в которых образуются аминовинилфенилкетоны. Замыкание цикла на последней стадии осуществляется с участием атома галогена в ортопопожошш арильного заместителя аминовинилфенилкетонов и образованием связи у схема 4. Образующийся продукт может быть подвергнут переаминировапию под действием первичных аминов, что позволяет ввести различные заместители в положение 1. Циклизация может протекать в присутствии различных реагентов этилата натрия в этаноле , в ДМФА , К2С или i3 в ДМФА , , , , , , , , или ацетонитриле или в диоксане или ТГФ, триэтиламина в ДМФА , ДМСО или в толуоле , , .