Синтез, свойства и биологическая активность алкил 7-арил-6-ацил-4,7-дигидротетразоло(1,5-а) пиримидин-5-карбоксилатов и их производных

• Автор: Панова, Ольга Сергеевна
• Шифр специальности: 15.00.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2009
• Место защиты: Пермь
• Количество страниц: 192 с.

СОДЕРЖАНИЕ
Введение.

Глава 1. Синтез, свойства и химические реакции 5аминотетразола

обзор литературы

1.1. Синтез 5аминотетразола.

1.2. Свойства 5аминотетразола.

1.2.1. Таутомерия 5амииотетразола

1.2.2. Кислотность

1.2.3. Основность.

1.3. Химические свойства 5аминотетразола

1.3.1. Реакции алкилирования

1.3.2. Реакции ацилирования
1.3.3. Реакции диазотирования и нитрования
1.4. Биологическая активность 5аминотетразола и его
производных
Глава 2. Синтез, строение и свойства алкил 7арил6ацил4,7дигидротетразоло1,5лпиримидин5карбоксилатов.
2.1. Синтез и строение алкил 7арил6ацил4,7дигидротетразоло 1,5л пиримидин5карбоксилатов.
2.1.1. Синтез и строение метил 7арил6ацетил4,7дигидротетразоло 1,5лииримидин5карбоксилатов
2.1.2. Синтез и строение метил 7арил6ароил4,7дигидротетразоло 1,5лпиримидин5карбоксилатов.
2.1.3. Синтез и строение этил 7арилхлорбензошт4,7дигидротетразоло1,5лпиримидин5карбоксилатов
2.1.4. Синтез и строение 7арил6ароил4,7дигидротстразоло 1,5л пиримидин5карбоновых кислот
2.2. Взаимодействие метил 7арил6ацил4,7дигидротетразоло 1,5л пиримидин5карбоксилатов с моионуклеофильными реагентами
2.2.1. Взаимодействие метил 7арил6ацетил4,7дигидротетразоло 1,5лпиримидин5карбоксилатов с аммиаком.
2.2.2. Взаимодействие метил 7арил6ацетил4,7дигидротетразоло 1,5лпиримидин5карбоксилатов с алифатическими аминами
2.2.3. Взаимодействие метил 7арил6ароил4,7дигидротетразоло 1,5лпиримидин5карбоксилатов с алифатическими аминами
2.2.4. Синтез натриевых солей метил 7арил6ароил4,7дигидротетразоло 1,5лпиримидин5карбоновых кислот
2.3. Взаимодействие метил 7арил6ацил4,7дигидротетразоло1,5л пиримидин5карбоксилатов с бинуклеофильными реагентами.
2.3.1. Взаимодействие метил 7арил6ацил4,7дигидротстразоло 1,5лпиримидин5карбоксилатов с гидразиигидратом.
2.3.2. Взаимодействие метил 7арил6ацил4,7дигидротетразоло 1,5лпиримидин5карбоксилатов с фенилгидразином.
2.3.3. Взаимодействие метил 7фенил6ацетил4,7дигидротстразоло 1,5лпиримидин5карбоксилата с гидроксиламином
2.4. Взаимодействие метил 7арил6ацетил4,7дигидротетразоло 1,5л пиримидин5карбоксилатов с тозилгидразидом
2.5. Взаимодействие метил 7арил6ацетил4,7дигидротетразоло 1,5л пиримидин5карбоксилатов с тиосемикарбазидом
2.6. Взаимодействие метил 7арил6ацил4,7дигидротетразоло 1,5л пиримидин5карбоксилатов с фенилизоцианатом.
Глава 3. Экспериментальная часть.
Глава 4. Биологическая часть.
4.1. Противомикробная активность
4.2. Противогрибковая активность
4.3. Анальгетическая активность.
4.4. Противовоспалительная активность.
4.5. Жаропонижающая активность
4.4.Острая токсичность9
Выводы
Список литературы


Яформе , при этом влияние заместителя в цикле на различие энергий незначительно. Протолитические равновесия с участием 5аминотетразола и его производных осложнены аминоиминной таутомерией 2, . В свою очередь, как амино, так и иминоформы могут существовать в виде различных аннулярных таутомеров. Количество таких таутомеров с учетом возможных мезоионных и цвиттерионных структур весьма велико. Некоторые из них приведены ниже. М . М


Многие из этих форм, хотя и не были обнаружены экспериментально, могут рассматриваться как интермедиаты в некоторых химических превращениях 5аминотетразола и его производных . Вопрос о том, в какой форме преимущественно существует 5аминотстразол аминной или иминной длительное время оставался нерешенным. Методом РСА было показано, что в кристаллическом состоянии данное соединение существует в амино1форме . Данные спектроскопии ЯМР и ИК оказались более сложны для интерпретации. Согласно данным, полученным этими методами, долгое время считалось, что в твердом состоянии и в растворах 5аминотетразолы могут существовать как в амино, так и в иминоформах, причем количество каждой из этих форм сопоставимо и существенно зависит от природы заместителя у экзоциклического атома азота и среды . Тем не менее, в более поздних работах с помощью ЯМР, КРС, а также ИК спектроскопии показано, что многие производные 5аминотетразола, как и сам 5аминотетразол, в кристаллическом состоянии и в растворах существуют преимущественно в виде аминоформы . Согласно теоретическим расчетам, выполненным методами МРЗЮ и ВЗЬУРЬАМЬ2, аминоформа 5аминотетразола в газовой фазе стабильнее соответствующего иминотаутомера более чем на и 9 ккалмоль
соответственно 1. Тот же качественный результат наблюдается и при учете эффектов сольватации. Характер аннулярной таутомерии 5аминотетразола в газовой фазе более предпочтительна 2форма, тогда как при учете сольватации более устойчивым становится 1Ятаутомер, обладающий наибольшим дипольным моментом . В процессе сольватации 5аминотетразола, в том числе и при образовании водородных связей активно участвуют как сам гетероцикл, так и аминогруппа. Образующийся при отщеплении протона тетразолатанион тетразолид, обладает высокой стабильностью и ароматичностью. Данная форма характеризуется высокой делокализацией отрицательного заряда по гетероциклу . Тетразолиды являются эффективными нуклеофильными агентами. Они легко реагируют с алкилирующими, ацилирующими агентами и прочими электрофильными частицами, эффективно кооридинируют с ионами металлов , . Незамещенный тетразол проявляет свойства органической кислоты, близкой по кислотности уксусной кислоте. Константа кислотности рКа 5АТ в водном растворе 5. Н. М
ЫМ
1. Величины Ка тетразолов в смесевых растворителях смеси воды с метанолом, этанолом, ДМСО, ДМФА и ацетоном увеличиваются при увеличении доли органического компонента и, соответственно, при уменьшении диэлектрической проницаемости среды , . В ряде публикаций приведены результаты квантовохимических расчетов аниона незамещенного тетразола , анионов некоторых 1тстразолов , а также оценена 1кислотность нейтральных форм. Результаты всех теоретических расчетов свидетельствуют о том, что тетразолатанионы тетразолиды представляют собой высокоароматические циклические структуры. Это отчасти объясняет высокую стабильность тетразолидов металлов и экстремально высокую кислотность тетразольного цикла. Тетразолы проявляют свойства слабых оснований протонируются лишь в средах, кислотность которых может быть описана при помощи эмпирических шкал функций кислотности. Для слабых оснований крайне важным представляется выбор метода расчета конечных величин рСвн . Показатель константы кислотности для 5АТ в водном растворе серной кислоты при С, определенный с использованием спектроскопии ЯМР Н Рвн 2. Величины констант основности, определенные различными методами, хорошо согласуются между собой. Использование метода КРС при определении величины рКВи позволило установить, что протоиизация тетразольного цикла осуществляется по атому азота в положении 4.