Получение, оценка качества и стандартизация субстанций фентанила, фентанила цитрата и их инъекционных лекарственных форм

• Автор: Мурашова, Ульяна Андреевна
• Шифр специальности: 15.00.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2009
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 172 с. : 17 ил.

СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ОЦЕНКИ КАЧЕСТВА ФЕНТАНИЛА И ФЕНТАНИЛА ЦИТРАТА И ИХ ИНЪЕКЦИОННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Методы получения фентанила и фентанила цитрата.

1.2. Кинетика взаимодействия ароматических аминов с хлорангидридами карбоновых кислот.
1.3. Методы анализа и оценка качества фентанила и фентанила цитрата и их инъекционных лекарственных форм

ГЛАВА 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

2.1. Используемые реактивы и материалы.

2.2. Применяемые приборы и аппаратура

2.3. Получение, оценка качества и стандартизация субстанции

фентанила.
2.3.1. Исследование кинетики взаимодействия 1 2фенилэтил4фениламинопиперидина с хлористым пропионилом получение фентанила гидрохлорида.
2.3.2. Разработка технологии получения субстанции фентанила
2.3.3. Оценка качества и стандартизация субстанции фентанила
2.3.4. Разработка государственного стандартного образца ГСО фентанила.
2.3.5. Выводы.
2.4. Получение, оценка качества и стандартизация инъекционной
лекарственной формы фентанила
2.4.1. Разработка технологии получения инъекционной
лекарственной формы фентанила
2.4.2. Оценка качества и стандартизация инъекционной лекарственной формы фентанила.
2.4.3. Исследование стабильности инъекционной лекарственной формы фентанила.
2.4.4. Выводы.
2.5. Получение, оценка качества и стандартизация субстанции
фентанила цитрата и его инъекционной лекарственной формы
2.5.1. Разработка технологии получения субстанции фентанила цитрата.
2.5.2. Оценка качества и стандартизация субстанции фентанила цитрата.
2.5.3. Разработка технологии получения инъекционной лекарственной формы фентанила цитрата.
2.5.4. Оценка качества и стандартизация инъекционной лекарственной формы фентанила цитрата.
2.5.5. Исследование стабильности инъекционной лекарственной формы фентанила цитрата.
2.5.6. Выводы.
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ


На получившуюся натриевую соль ркетоэфира действуют концентрированной соляной кислотой и при нагревании осуществляют декарбоксилирование, после чего выделяют гидрохлорид фенилэтилпиперидона4. При действии на него водного раствора гидроксида натрия получают фснилэтилпиперидои4. На третьей стадии получают основание Шиффа фенилэтил4пиперидилснанилид взаимодействием фенилэтилпиперидона4 и анилина в среде толуола. Для большинства пиперидонанилиновых конденсаций в качестве катализатора используется ятолуолсульфокислота ,,, о применении хлорида цинка в синтезе производных 4фениламииопиперидина сообщают в работе . Однако, при использовании хлорида цинка в качестве катализатора выход основания Шиффа уменьшается. В работе вместо толуола в качестве растворителя реакции предложено использовать смесь изомеров ксилола, что, по данным авторов, позволяет сократить время реакции с до 3 часов. На четвертой стадии осуществляется восстановление основания Шиффа с помощью алюмогидрида лития в среде диэтилового эфира ,,,,,, либо боргидрида натрия в метаноле ,2,3. Фенилэтил4фениламинопиперидин На последней стадии получают фентанила гидрохлорид ацилированием фенилэтил4фениламиноииперидина хлористым пропионилом. В качестве растворителя реакции используют бензол или толуол. Фентанила гидрохлорид переводят в основание добавлением раствора гидроксида натрия. Выход фентанила на исходный фенилэтиламин по данной схеме получения составляет около . Представленная схема синтеза фентанила, состоящая из пяти стадий и включающая получение бисаддукта, фснилэтилпиперидоиа4, основания Шиффа, фенилэтил4фениламинопинеридина и фентанила гидрохлорида, используется для получения отечественной субстанции фентанила. Альтернативный способ получения фенилэтилпиперидона4 предложен в работах ,2. Метод основан на использовании реакции ТорпаЦиглера циклизации динитрилов. На первой стадии проводят аммонолиз акрилонитрила в среде метанола с получением бис2цианоэтиламина. Затем осуществляют алкилирование полученного бис2цианоэтиламина 2фенилэтилхлоридом. В качестве конденсирующего агента используется амид натрия. Фенилэтилпиперидон4 получают в результате кислотного гидролиза полученного соединения в присутствии серной либо ортофосфорной кислот. Однако данный способ не получил широкого распространения в связи с небольшими выходами на стадии получения бис2цианоэтиламина. В работе 7 описан способ получения фентанила из Ыокиси пиридина I. Промежуточный 4фениламинопиридин V получают в результате нуклеофильного замещения хлора на анилин в соответствующем 4хлорпиридина Ыоксиде III или 4хлорпиридина гидрохлориде IV. Синтез V через IV является предпочтительным, так как дает более высокие выхода. М4пиперидиипроиионанилида 2фенилэтилхлоридом. Данный метод наиболее успешно используется для получения алкильных аналогов фентанила. Фентанил представляет собой белый кристаллический порошок, практически нерастворимый в воде, что делает невозможным использование основания фентанила в виде его инъекционных и инфузионных растворов. П.А. Янссен в патенте сообщил о возможности получения различных терапевтически эффективных нетоксичных солевых форм фентанила, таких как тартрат, лактат, цитрат и бензоат. В медицинской практике применение нашел фентанила цитрат, который используют для изготовления инъекционной лекарственной формы фентанила ,. Согласно работе фентанила цитрат получают из основания фентанила действием этанольного раствора лимонной кислоты. Однако в литературе не указаны ни условия проведения реакции, ни концентрации реагентов, не описан процесс выделения и очистки фентанила цитрата. В связи с постоянно возрастающими требованиями к качеству лекарственных средств, а также ориентацией на международные стандарты производства правила вМР, возникла необходимость оптимизации процесса получения субстанции фентанила. Оптимизацию проводили на основании результатов изучения кинетики ацилирования фенилэтил4фениламинопиперидина хлористым пропионилом, а также результатов исследования чистоты образцов фентанила на различных этапах производства от технического продукта до фармакопейной субстанции.