Синтез, свойства и биологическая активность производных галоген(Н)антраниловых кислот, 3,1-бензоксазин-4(3Н)-онов, хиназолинонов и изучение взаимосвязи структура - активность

• Автор: Курбатов, Евгений Раисович
• Шифр специальности: 15.00.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2006
• Место защиты: Пермь
• Количество страниц: 159 с.

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ПРОИЗВОДНЫЕ ЫАЦИЛЗАМЕЩЕНИЫХ АНТРАНЙЛОВЫХ КИСЛОТ, ХИПАЗОЛИН4ОНОВ И 3,

БЕНЗОКСАЗИН4ЗНОНОВ СИНТЕЗ, БИОЛОГИЧЕСКАЯ

АКТИВНОСТЬ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЕ СООТНОШЕНИЯ СТРУКТУРА АКТИВНОСТЬ обзор литературы

1.1. Производные антраниловой кислоты как лекарственные средства

1.2. Получение Ызамещенных антраниловых кислот

1.3. Синтез 3,1бензоксазин4ЗНонов

1.4. Получение Нзамещенных антраниламидов

1.5. Синтез производных хиназолин4нов

1.6. Биологическая активность производных антраниловых кислот и полученных на их основе гетероциклических соединений

1.7. Количественные соотношения структура активность

Глава 2. СИНТЕЗ НАЦИЛ5ГАЛОГЕНАШРАНИЛОВЫХ
СИСЛОТ, ИХ АМИДОВ, ХИНАЗОЛИН4ЗНОНОВ, 3,1БЕНЗОКСАЗИН4ЗНОНОВ
2.1. Получение Мацил5галогенНантраниловых кислот и их натриевых солей
2.2. Синтез 3,1бензоксазин4ЗНонов
2.3. Получение и свойства гидразидов Ыацилантраниловых кислот и
1,3,4бензотриазепин5онов
2.4. Синтез и свойства хиназолин4ЗНонов
2.5. Получение 1,2,3,4 тетрагидрохиназолонов
2.6. Синтез эфиров, алкилалкенил, бензиламидов Мацил5бромйодантраниловых кислот
2.7. Получение аллиламидов Мацил5бромНантранилових кислот
2.8. Поиск веществ с противовоспалительным действием, полученных на основе Ыаллиламида 6бромН3,1 бензоксазин4ЗНон2карбоновой кислоты с гидразином
Экспериментальная часть
Глава 3. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ
АНТРАНИЛОВЫХ КИСЛОТ
3.1. Гемостагическая активность
3.2. Противовоспалительная активность
3.3. Гипогликемическая активность
3.4. Противомикробное действие
3.5. Результаты биологических испытаний
Глава 4. РАСЧЕТ КВАНТОВОХИМИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ МОЛЕКУЛ И УСТАНОВЛЕНИЕ ВЗАИМОСВЯЗИ С
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ
4.1. Квантовохимические параметры
4.2. Исследование связи квантовохимическихО параметров молекул с 3 противовоспалительной активностью
4.2.1. 3,1бензоксазин4ЗНоны
4.2.2. амиды Ыаллилоксамоил5бромантраниловой кислоты
4.2.3. эфиры Мацил5бромйодантраниловых кислот
4.2.4. аллиламиды Мацил5бромНантраниловых кислот Ц
4.2.5. амиды Ыацил5йодантраниловой кислоты
4.2.6. амиды эфир Ы2фуроил5иодВгантраниловых кислот
ВЫВОДЫ
РЕКОМЕНДАЦИИ
БИБЛИОГРАФИЯ


Впервые установлены количественные соотношения структура противовоспалительная активность Г1ВА с параметрами квантовомеханических расчетов, таких как заряды на атомах кислорода и углерода карбонильной 1руппы и атомах азота и водорода антраноильного фрагмента, дипольный момент, полная тепловая энергия молекулы. Выбраны многопараметровые уравнения с высоким коэффициентом корреляции, позволяющие прогнозировать по структуре биологически активные вещества. Практическая значимость работы. В процессе работы синтезировано соединения неописанных ранее в литературе. Проведен скрининг на противовоспалительную активность веществ, антимикробную , гемостатическую и гииогликемическую . Выявлены вещества с высокой ИВА, представляющие интерес для дальнейшего их изучения бензиламид К2фураноил5йодантраниловой кислоты и диметиламид Ы2фураноил5йодантраниловой кислоты. Установлена зависимость ПВА от структуры соединений и отдельных фрагментов молекул, а также с квантовохимическими параметрами. Количественное соотношение струкгураПВА позволило обосновать пути направленного синтеза высокоэффективных соединений с противовоспалительным действием. Апробация работы. Материалы работы докладывались и обсуждались на научных конференциях профессорскопреподавательского состава ПГФА гг. Молодежная наука Прикамья в , гг. Курске года. Публикации. Материалы диссертации отражены в 2 статьях и 6 тезисах. Объем и структура диссертации. Работа состоит из введения, четырех глав, выводов, списка литературы 0 наименований. Объем диссертации составляет 0 страниц машинописного текста. В первой главе приводится обзор литературы по синтезу, свойствам, биологической активности и возможности установления качественных соотношений структура противовоспалительная активность в рядах производных Мацилаитрапиловой кислоты, 3,1бензоксазин4ЗНонов, хиназолин4ЗНонов. Вторая глава посвящена синтезу и изучению свойств Мацил5галогензамещенных антраниловых кислот и их амидов, 3,1бензоксазин4ЗНонов, хиназолин4ЗНонов, 1,2,3,4тетрагидрохиназолонов4. В третьей главе приведены результаты биологических исследований синтезированных соединений. В четвертой главе представлены результаты квантовохимических расчетов и корреляционные уравнения, описывающие зависимость противовоспалительного действия от выбранных параметров. Глава 1. Производные антраниловой кислоты широко распространены в природе. Они содержатся в растениях в составе эфирных масел 1, алкалоидов 2, 3, 4, 5, 6, являются продуктами жизнедеятельности микроорганизмов 7, 8. Нашли широкое применение во многих сферах человеческой деятельности. В промышленности производные антраниловой кислоты используются для производства красителей, в сельском хозяйстве как регуляторы роста растений, в медицине для синтеза соединений, обладающих фармакологической активностью. Благодаря широкому спектру фармакологических эффектов, обусловленных различной структурной модификацией, применяются в медицине. В настоящее время производные антраниловой кислоты используются в качестве противовоспалительных, анальгетических и жаропонижающих средств мефенамовая кислота 2,3диметилфенилантраниловая кислота 9, и ее натриевая соль 9, флюфенамовая кислота МЗтрифторметилфснилантраниловая кислота и др. Как мочегонное средство применяется фуросемид 4хлорК2фуриметил5сульфамоилантраниловая кислота 9 траниласт ,4диметоксифенил1 оксо2пропенилантраниловая кислота оказывает антиаллергическое действие . Синтез Мацилантраниловых кислот можно осуществить различными способами. Описан синтез и разделение аксиальнохиральных атропизомерных Г4арилимидов. Вг И 3,4Р2 4РС6Н4СООН 2Мс С1 4СН2СН2СбН4С3,4 4МеО 4Ы. Ацилированием амида 5бромантраниловой кислоты ангидридами некоторых дикарбоновых кислот в среде этилацетата при температуре С были получены соответствующие Ызамещенные 5бромантраниламиды
ЫН. А. . В дальнейшем ими же получены калиевые соли, медные и алюминиевые комплексы МКбензоил3,5дихлорантран иловых кислот . Реакция протекает в две стадии. М3нитро4хлор
МН2
,2
Запатентовано получение солей моноэтилового эфира 2карбоксифениламида малоновой кислоты из калиевой или натриевой соли анграниловой кислоты и этилмалоната . X К, Ыа.