Синтез соединений на основе химических превращений производных [А]-оксокарбоновых кислот и их биологическая активность

• Автор: Пулина, Наталья Алексеевна
• Шифр специальности: 15.00.02
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2009
• Место защиты: Пермь
• Количество страниц: 330 с. : 2 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. Синтез, строение, химические свойства и биологическая активность Н2замещенных гидразидов ацилпировиноградных кислот обзор литературы.

1.1. Синтез М2замещенных гидразидов ацилпировиноградных кислот

1.2. Спектральные характеристики Н2замещенных гидразидов ацилпировиноградных кислот.

1.3. Химические превращения замещенных гидразидов ацилиировиноградиых кислот.

1.3.1. Взаимодействие Незамещенных гидразидов ацилпировижлрад

ных кислот с водой.

1.3.2. Взаимодействие Незамещенных гидразидов ацилпировиноградных кислот с ароматическими аминами
1.3.3. Взаимодействие замещенных гидразидов ацилпировиноградных кислот с гидразинами.
1.3.4. Взаимодействие Незамещенных гидразидов ацилпировиноградных кислот с гидроксил амином
1.3.5. Реакция Незамещенных гидразидов ацилпировиноградных кислот с этилендиамином
1.3.6. Взаимодействие замещенных гидразидов ацилпировиноградных кислот с офенилендиамином.
1.4. Биологическая активность Н2замещенных гидразидов ацилпировиноградных кислот и продуктов их химических превращений
1.5. Заключение
ГЛАВА 2. Синтез и строение Нгетериламидов и Н2замещенных гидразидов аоксокарбоновьгх кислот.
2.1. Постановка задачи.
2.2. Синтез и строение Нгетериламидов аоксокарбоновых кислот.
2.2.1 .Синтез и строение Мгетериламидов 4арил2гидрокси4оксо
бутеновых кислот
2.2.2. Синтез и строение Игетериламидов гидроксифенил2оксоэтановой кислоты
2.3. Синтез и строение замещенных гидразидов 4арил2гидрокси4оксо2бутеновых кислот.
2.3.1. Взаимодействие 5арил2,3дигидрофуран2,3дионов с этиловым эфиром гидразинэтановой кислоты
2.3.2. Поиск методов синтеза И2замещенных 2метиленгидразидов 4арил2гидрокси4оксо2бутеновых кислот на основе превращений 5арил2,3дигидрофуран2,3дионов с трифенилфосфоранилиденгидразонами и гидразонами гетероциклических кетонов
2.4. Синтез и строение И2замещенных метиленгидразидов
гидроксифенил2оксоэтановой кислоты.
ГЛАВА 3. Изучение химических свойств производных аоксокарбоновых
кислот и их улактонных форм.
3.1. Синтезы на основе производных 4арил2гидрокси4оксо2бутеновых кислот.
3.1.1. Взаимодействие 4арил2гидрокси4оксо2бутеновых кислот с гетероциклическими аминами
3.1.2. Реакции 4арил2гидрокси4оксо2бутеновых кислот, их гстериламидов и 2замсщениых метиленгидразидов с диазосоединсниями
3.1.3. Реакции 4арил2гидрокси4оксо2бутеновых кислот, их метиловых эфиров и ариламидов с трифенилфосфоранилиденгидразона
ми и гидразонами кетонов.
3.1.4. Взаимодействие Мгетериламидов 4арил2гидрокси4оксо2бутеновых кислот с гидразонами кетонов
3.1.5. Взаимодействие 4гетери л амидов 4арил2гидрокси4оксо2бутеновых кислот с этиловым эфиром гидразинэтановой кислоты.4
3.1.6. Получение металлокомплексных соединений на основе Мгетериламидов и замещенных метилен гидразидов 4арил2гидрокси4оксо2бутеновых кислот.
3.2. Синтезы на основе производных гидроксифенил2оксоэтановой кислоты
3.2.1. Взаимодействие гидроксифенил2оксоэтановой кислоты с гетероциклическими аминами.
3.2.2. Взаимодействие гидроксифенил2оксоэтановой кислоты и ее Ыгетериламидов с гидразонами кстонов и фифенилфосфоранилиденгидразонами.
3.2.3. Синтез и строение Ыгетериламино2оксоацетилфенолятов натрия, бис Ыгетериламино2оксоацетнлфенолятов цинка и кадмия
3.3. Взаимодействие Изамещенных 2метиленгидразоно2,3дигидро
бснзоЬфуранонов с ароилкетеном и нуклеофильными реагентами.
ГЛАВА 4. Экспериментальная химическая часть
ГЛАВА 5. Биологическая активность производных аоксокарбоновых кислот и продуктов их химических превращений.
5.1. Острая токсичность
5.2. Противовоспалительная активность
5.3. Анапьгетическая активность
5.4. Жаропонижающая активность.
5.5. Антигипоксическая активность
5.6. Гипогликемическая активность
5.7. Антикоагулянтная и гемостатическая активность.
5.8. Противомикробная активность.
ВЫВОДЫ.
ЛИТЕРАТУРА


Наличие сигналов одной аминогруппы в ИКспектрах и спектрах ЯМРН низкочастотного карбонила, азометинового протона, отсутствие сигналов взаимодействующих вицииальных протонов СНСН или СНЫН, отсутствие сигналов рметиленовой группы позволяет сделать выбор в пользу линейной, енолизовапной с Нхелатным циклом структуры Р ,,,0. В ИКспектрах гидразидов XXVIII ае присутствуют полосы поглощения ИНгруппы в области см1, амидного карбонила ароилпирувоильного фрагмента в области см1, кетонного карбонила, участвующего в образовании ВВС, в области см1. Кроме того, у соединений XXVIII ве наблюдается полоса поглощения карбонильной группы ацильного заместителя в области см1. В спектрах ЯМРН соединений XXVIII, наряду с сигналами протонов в заместителях Я1,Я3 и ароматических протонов, присутствуют синглеты винилыюго протона СНС группы при 7. СНК группы у соединений XXVIII ве при 8. МНгруппы в области см1, амидного карбонила ароилпирувоильного фрагмента в области см1, кетонного карбонила
протона ЫНгруппы при м. XXVIII а,б и м. XXVIII ве. Спектральные характеристики гидразидов XXVIII свидетельствуют о существовании их в кристаллическом состоянии и в растворах в енольной форме с ВВС Нхелатного типа . Спектральные характеристики метиленгидразида XXIX свидетельствуют о полной енолизации его пхлорбензоилпирувоильного и толуоилацетильного фрагментов. В массспектре соединения XXIX обнаружены пики молекулярного иона с шг 4,6 и фрагментных ионов, что не противоречит ациклической структуре гидразида . Кольчатое строение соединений Хав подтверждается отсутствием в ИКспектрах полосы Амид II и наличием двух или трех широких полос поглощения валентных колебаний групп ОН и в области см1, карбонильной группы цикла в области см1. В спектрах ЯМР1Н пиридазинонов Хав имеются синглеты протонов спиртовой группы ОН при 6. ОН при м. В массспектре соединения Ха имеется пик молекулярного иона с шг 2 и характерные пики фрагментных ионов, хорошо согласующиеся с предложенной структурой ИЗ. Спектральные характеристики соединения XII свидетельствуют о его существовании в кристаллическом состоянии и в растворах в дикетоформе. Соединение XIII в кристаллическом состоянии существует в енольной форме, а в растворе по данным спектров ЯМРН обнаруживается и его дикетоформа . Химические превращения замещенных гидразидов ацилпировиноградных кислот
Замещенные гидразиды АПК содержат в составе молекулы несколько реакционных центров, в частности а и у кетонные карбонильные группы, аенольную гидроксильную группу в енолизованном гидразиде, рметиленовую группу с подвижными атомами водорода или двойную углеродуглеродную связь, сопряженную с системой гидроксила, гидразидную группу и др. Реакции с участием различных центров хорошо изучены на примере самих АПК, их эфиров и амидов. Некоторые типы реакций традиционно перенесены на ацилгидразиды АПК. Среди них взаимодействие с мононуклсофильными реагентами водой, ароматическими аминами, бииуклсофильными реагентами гидразином и фенилгидразином, гидрокеиламином, офенилендиамииом, этилеидиамином. XXX ав. Для этого требуется лишь кипячение реакционной смеси в течение 1 ч. Авторы считают, что мягкий кислотный гидролиз фуранонов XXVII, содержащих ацильный заместитель, протекает через водные аддукты XXXI. Подтверждением этому послужили данные ТСХ и получение из реакционной смеси лишь в одном случае соответствующего 2бензоилоксиметилгидразона XXXI ,4. Кроме того, согласно данным ТСХ, в качестве интермедиатов гидролиза фуранонов XXVII вс присутствуют 5арил2гидразопо2,3дигидро3фураноиы XXXII ав, однако в процессе гидролиза фуранонов XXVII они не выделялись. В качестве
свидетелей при ТСХ использовались образцы соединений XXXII ав, полученные встречным синтезом при взаимодействии фуранонов XXVII вд с офенилендиамином 9,. Установлено, что жесткий кислотный гидролиз гидразонов XXXII ав приводит также к пиридазинонам XXX ав . ЯС6И4 СГ СИ. XXX, XXXII ЯСЫз а, СН б, С1 в. XXXI ЛС1,Л2Н, И3С6Н5СО. В работе 5 показано, что 3ароилгидразиды VIIг в реакции с анилинами обладают меньшей реакционной способностью, по сравнению с ариламидами ароилпировиноградных кислот, и не взаимодействуют с ними при нагревании в растворах. Однако, нагревание смеси реагентов до С приводит к образованию ариламидов рарои л гидразидов щавелевой кислоты ХХХШав.