Роль сайт-специфического ацетилирования и метилирования в регуляции онкосупрессора р53 у человека

• Автор: Барлев, Николай Анатольевич
• Шифр специальности: 03.00.25
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2009
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 142 с. : ил.

Поэтому механизмы, за счет которых р осуществляет опухолевую репрессию, интенсивно изучались и изучаются на протяжении последних лег. Транскрипционный фактор, который кодируется геном опухолевого супрессора р, посттрансляционно активируется повреждающими ДНК агентами и радиоактивным излучением, окислительным стрессом или за счет активации онкогенов Огеп, Vi . V . Решающими сигналами, которые индуцируют эти события, предположительно считаются двунитсвые разрывы молекулы ДНК, которые активируют киназы , что в свою очередь приводит к фосфорилированизо белка р. Активированный р индуцирует арест клеточного цикла, который может быть временным или постоянным старение. Нели повреждение ДНК слишком серьезное, то р способствует проведению процесса апоптоза. Результат активации р в значительной степени зависит от клеточного контекста. Примерами являются р арест в фазе , 3Зо арест в фазе 2, Вах, I, апоптоз i . Одпако также было обнаружено, что р участвует в регуляции ДНКрепарирующих генов, что говорит о том, что присутствие р может ослаблять генотоксическос воздействие противоопухолевых препаратов, что в случае рака нежелательно. Помимо этого, р способен индуцировать регуляцию специфических белков например, опосредованное р подавление циклинзависимых киназ 4 и циклинов циклин Е2 может вносить вклад в индуцированный р арест клеточного цикла . Рис. Нужно также отметить, что р реагирует не только на повреждения ДНК, но и на другие формы стресса, например, инфекции, тепловой шок и т. Vi . Недавно было обнаружено, что инфекция человеческих клеток микоплазмой вызывает инактивацию р и неспособность вызывать остановку клеточного цикла и апоптоз v . Таким образом, р является полифункциональным сенсором состояния клеток. Функциональная активность р определяется не только спектром белков, с которыми он взаимодействует, но и его собственными изоформами. Недавно было обнаружено, что помимо основной, полноразмерной формы р, существует еще как минимум восемь альтернативносплайсированных изоформ . Необходимо подчеркнуть тот факт, что некоторые из этих коротких изоформ сверхэксиресснрованы в клетках рака молочной железы и могут играть роль доминантнонегативных мутантов по отношению к р дикого типа в других организмах . Мутанты р, приобретающие новые, благоприятные для профессии опухолей, свойства, назваются iii i . Индукция микроРНК представляет собой еще один привлекательный механизм для регуляции экспрессии белков, который наблюдается после активации р. МикроРНК образуют класс эндогенноэксирсссирусмых, малых, некодирующих РНК которые регулируют экспрессию многих генов , i, . Этот механизм рзависимой регуляции будет рассмотрен более детально в последующих разделах обзора. Повреждения ДНК. Рис. Изображение основных путей клеточного сигналинга. ДНК и другие формы стресса, которые зависят от активности р. Структура белка р имеет в своем составе трансактивирующий домен 1, располагающийся в аминоконце молекулы, а также ДНКсвязывающий домен , который находится в центре белка. Помимо этих, обязательных для любого транскрипционного фактора, доменов, в карбоксильном конце молекулы р присутствуют олигомеризационный и регуляторный домены. Функция трансактивирующего домена состоит в физическом взаимодействии с транскрипционным аппаратом. Ранее было показано, что фрагмент трансактивирующего домена р а. I1 9 и II V . Интересней тот факт, что в нормальных условиях аминоконец р также взаимодействует с самой большой субъединицей ГВРассоциированного комплекса, I I, но это взаимодействие ведет к дестабилизации белка р и репрессии его транскрипционного потенциала V . При гснотоксичсском стрессе наблюдается диаметрально противоположная картина с 1 взаимодействует ацетилпрованный карбоксильный конец р, что приводит к активации транскрипции гена i . Необходимо отметить, что в ряде работ описывается наличие дополнительного трансактивационного домена , обогащенного пролннами. Этот участок р также служит для связывания с белкомрепрсссором i3, который, в свою очередь, предохраняег белок р от деградации и одновременно участвует в репрессии антиапоптотичсских генов , .