Моноклональные антитела в противоопухолевых препаратах направленного действия

• Автор: Егорова, Светлана Григорьевна
• Шифр специальности: 03.00.25
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2000
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 44 с. : ил.; 20х15 см

Работа выполнена на кафедре клеточной фшиологии и нымунолоши биологического факультета им. МВ Ломоносова и в Московском научноисследовательском онкологическом институте им. П.А Герцена РАМН.

ОФИЦИАЛЬНЬЕЕ ОППОНЕНТЫ

Доктор медицинских наук профессор А.Ю. Барышников Доктор медицинских наук, профессор Ярилин Доктор биологических наук Л.Н Черноусова

Ведущая организация Российский Госу,

Защита диссертации состоится мая

Диссертационного Совета ДЛ в

им. М.В. Ломоносова по адресу М . . ай

факультет,ауд. М 1. V V .л

С диссертацией можно ознакомиться в Шл фта МГУ.

Автореферат диссертации разослан м л V . .

V и г У, I1
. а V
Ученый секретарь Специализированного СЬкЭЛ V V
кандидат биологических наук Н.В. ВЪьева V
РОССИЙСКАЯ
Г0СУ2АРТБЕЙНАЯ
БИБЛИОТЕКА
Общая характеристика работы
Актуальность


Их снижение может был достигнуто при более точном попадании противоопухолевых препаратов в раковые клетки, в наиболее уязвимые ее компартменты. Поэтому подбор наиболее подходящих моноклональных антител, как транспортных средств, для точного попадания цитотоксических агентов в опухоль и создание на их основе эффективных препаратов направленного действия остается актуальной задачей. Цели и задачи. Изучить их специфичность и свойства выявляемых ими антигенов. Синтезировать иммуноконьюгаты на основе полученных антител и других векторных молекул с различными цитотоксическимн агентами. Изучить специфичность и цитотоксическую активность иммуноконыогагов i vi на модели перевиваемых клеточных культур. Определить возможности и способы усиления эффективности действия созданных препаратов. Научная новизна и практическая значимость работы. Получены оригинальные моноклональные антитела МкАТ к антигенам клеток рака молочной железы РМЖ, аденокарциномы легкого и меланомы. Антиген ЕЗ АГЕЗ, относится к ранее не изученным антигенам молочной железы. При трансформации эпителия молочной железы он сохраняется в инвазивном протоковом раке и отсутствует в других гистологических типах РМЖ, что позволяет использовать его для цитодифференцировки различных форм РМЖ и уточнения их классификации. Возможно он будет полезен для иммунодиагностики рака толстой кишки, так как АГЕЗ отсутствует в нормальных тканях этого органа, но обнаружен в эмбриональной толстой кишке и раках толстого кишечника. Изученный нами антиген является новым маркером аденокарциномы легкого. Он может быть использован в уточняющей иммунопатологической диагностике микрометастазов и первичного очага, и особенно при шподиффереицировке различных гистологических типов рака легкого, что является важным прогностическим фактором Франк Г. А. и др. При комбинированном использовании МкАТ с МкАТ к РЭА увеличивается процент выявления аденокарциномы легкого человека Пугачев К. К. и др. МкАТ использовались в патоморфолотческом отделении МНИОИ им. П.А. Герцена для уточнения гистологического типа рака легкого, а в Центральном НИИ туберкулеза при дифференциальной диагностике туберкулеза и рака легкого. Выявленный нами новый антигенный маркер на клетках аденокарциномы легкого может служить мишенью для элиминации этих клеток с помощью впервые синтезированных в России фотоиммунотоксинов. Фотоиммунотоксипы на основе МкАТ и карбоксильных порфиринов оказались в 0 раз активнее, чем свободные порфирины. Мы надеемся, что это позволит снизить терапевтическую дозу вводимых иммуноконьгатов и использовать их в дальнейшем в клинике. В результате проведенных исследований получена также гибридома , продуцирующая моноклональные антитела I изотопа, реагирующие с клеточными линиями меланомы кожи человека, с клетками меланомы, выделенными из операционного материала и не реагирующие с клетками крови. Показано, что МкАт выявляют новую антигенную детерминанту, не описанную ранее в известной нам литературе. Более подробное изучение их специфичности возможно позволит использовать МкАТ в диагностике и терапии этого новообразования. Впервые получены конъюгаты МкАТ с Ацепью растительного цитотоксина рицина и с цепью агглютинина рицина . В предложенной нами модельной системе, состоящей из клетокмишеней и конъюгатов моноклональных антител и разных каталитических субъединиц показано, что обладает более высокой цитотоксичностью, чем . В рамках совместного РоссийскоАмериканского гранта , от профессора Солдано Ферроне были получены МкАТ к высокомолекулярному меланомоассоциированному антигену . Этот антиген экспрессируется почти на всех меланомах , имеет ограниченное распространение в нормальных тканях i , . Данные свойства привлекательны для использования его в клинической практике, а МкАТ к являются перспективными векторными молекулами для доставки терапевтических агентов к опухоли. Полученные ранее иммунотоксины на основе анти антител i , , обладали низкой эффективностью и вызывали различные побочные эффекты. Нами были синтезированы 4 новых иммунотоксина на основе предоставленных Солдано Ферроне МкАТ к , 3.