Подходы к разработке наносомальной лекарственной формы рифампицина

• Автор: Оганесян, Ерванд Александрович
• Шифр специальности: 03.00.23
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2005
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 109 с. : ил.

Содержание

Список основных сокращений

Введение

1. Обзор литературы

1.1. Биораспределение коллоидных систем при внутривенном вве дении. Влияние поверхностноактивных веществ на фармакокинетику коллоидных систем.
1.2. Коллоидные носители лекарственных веществ способ повы сить эффективность противотуберкулезных агентов.

1.2.1. Внесосудистое введение

1.2.2. Внутривенное введение

1.3. Наночастицы из ПАЦА как носители лекарственных средств.

2. Материал и методы

3. Результаты и их обсуждение

3.1. Получение экспериментальной лекарственной формы
3.1.1. Изучение стабильности экспериментальной лекарственной формы, разработка методов анализа
3.1.2. Влияние технологических параметров на свойства наноча стиц
3.2. Изучение фармакокинетики наносомального рифампицина
3.2.1. Сравнительная фармакокинетика свободного и наносомаль ного рифампицина
3.2.2. Влияние модификации поверхности наночастиц на биораспределение наносомального рифампицина.
3.2.2.1. Влияние полоксамера 7 на фармакокинетику нано
сомального рифампицина
З.2.2.2. Влияние полоксамина 8 на фармакокинетику нано
сомального рифампицина
3.2.3. Накопление наносомального рифампицина в селезенке
Заключение
Выводы
Список литературы


Лечение внутриклеточных инфекций является серьезной проблемой, одним из решений которой может стать направленный транспорт антибиотиков в инфицированные клетки. Многие возбудители внутриклеточных инфекций, такие как i, , и др. В этом случае макрофаги становятся нишей для патогенных микроорганизмов и мишенью для химиотерапии, а результативность лечения, очевидно, зависит от того, удается ли доставить лекарственное вещество в макрофаги в эффективных концентрациях. Одним из путей решения этой проблемы является применение коллоидных систем доставки ЛВ на основе наночастиц. Хорошо известно, что наночастицы обеспечивают эффективный транспорт адсорбированных ЛВ в макрофаги. Попадая в кровяное русло, наночастицы фактически повторяют путь бактерий, то есть фагоцитируются резидентными макрофагами и циркулирующими моноцитами. Во внутриклеточной среде частицы подвергаются деградации под действием ферментов и выделяют ЛВ, что позволяет достичь высоких внутриклеточных концентраций и, таким образом, обеспечить повышение терапевтической эффективности. Кроме того, наночастицы способны проникать и накапливаться в очагах патологии, для которых характерны повышенная проницаемость капилляров и нарушения лимфотока зоны воспаления и опухолевого роста. Эти свойства наночастиц, наиболее выраженные при внутривенном введении, легли в основу концепции о возможном повышении эффективности противобактериальных ЛВ с помощью наночастиц. В последнее время в литературе появились также данные о высокой активности наносомальных препаратов при лечении туберкулеза у мышей . Однако эта область применения наночастиц мало изучена. В то же время, можно полагать, что создание наносомальных лекарственных форм позволит повысить эффективность и снизить токсичность применяемых в клинической практике противотуберкулезных средств. Это направление исследований приобретает особую актуальность в условиях значительного роста заболеваемости туберкулезом легких во всех странах мира. Среди синтетических биодеградируемых полимеров, используемых для получения наночастиц, интерес представляют полиалкилцианокрилаты. Наночастицы из полиалкилцианокрилатов обладают низкой токсичностью и эффективно сорбируют различные ЛВ , 1. В водных растворах эти наночастицы образуют устойчивые коллоидные системы, пригодные для парентерального введения препараты на их основе можно стерилизовать и хранить в лиофилизированном виде. Таким образом, наночастицы из полиалкилцианокрилатов являются перспективным носителем для создания коллоидных систем доставки ЛВ. Разработать подходы к созданию наносомальной лекарственной формы рифампицина для внутривенного введения на основе наночастиц из полибутилцианоакрилата ПБЦА изучить фармакокинетику этой лекарственной формы. В соответствии с целью исследования были поставлены следующие задачи. ГГБЦА изучить влияние различных параметров процесса на характеристики наночастиц. Изучить стабильность рифампицина в условиях полимеризации бутилцианоакрилата. Разработать методику анализа рифампицина в наносомальной форме и в биологических образцах. Сравнить фармакокинетику наносомального рифампицина и стандартной лекарственной формы рифампицина. Изучить влияние модификации поверхности наночастиц на фармакокинетику наносомального рифампицина. Впервые разработан подход к созданию наносомальной лекарственной формы на примере полибутил цианоакрилатных наночастиц с рифампицином. Впервые изучены параметры процесса получения наносомальной лекарственной формы рифампицина путем анионной полимеризации бутилцианоакрилата в присутствии рифампицина. Впервые изучена фармакокинетика наносомальной лекарственной формы рифампицина на основе наночастиц из ПБЦА. Показано, что модификация наночастиц поверхностноактивными веществами полоксамер 7 и полоксамин 8 позволяет целенаправленно менять биораспределение наносомального рифампицина. Показано, что применение наночастиц позволяет целенаправленно изменять фармакокинетику наносомального рифампицина, способствуя его распределению в органы ретикулоэндотелиальной системы.