Разработка подходов к оптимизации статистической оценки мутагенных эффектов лекарственных препаратов

• Автор: Бобринев, Евгений Васильевич
• Шифр специальности: 03.00.15
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 1983
• Место защиты: Купавна
• Количество страниц: 97 c. : ил

ВВЕДЕНИЕ . 1

МАТЕРИАЛЫ К МЕТОДЫ. 5

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.Статистический анализ и планирование экспериментов в методах оценки мутагенной активности химических соединений.

1.методы учета генных мутаций на индикаторных бактериях.

аТест Эймса микросомы

бМетод промежуточного хозяина

2.метод учета рецессивных летальных мутаций на дрозофиле .

3.Метод доминантных летальных мутаций в зародышевых клетках мышей

4.Метод учета хромосомных аберраций в клетках костного мозга мышей .

5.Метод учета аномалий головок спермиев у мышей

6.Метод учета хромосомных аберраций в культуре лимфоцитов периферической крови человека
7.Метод учета сестринских хроматидных обменов в культуре лимфоцитов периферической крови человека
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ .
ВЫВОДЫ .
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Проверка на мутагенность химических соединений позволяет наметить мероприятия, приводящие к снижению онкологических заболеваний, а также риска передачи мутационных изменений последующим поколениям, что будет способствовать профилактике спонтанных абортов, недоношенности, а также рождения детей с пороками развития и наследственными заболеваниями. Лекарства, как и другие химические соединения, способны индуцировать мутации различного типа генные, хромосомные и геномные мутации. Отсутствие единого метода, позволяющего одновременно зарегистрировать все типы наследственной изменчивости, вынуждают пользоваться наборами методов, так называемыми тестсистемами. Число показателей, характеризующих мутагенную активность химических соединений, достаточно велико, причем в одних и тех же тестах разные исследователи могут пользоваться и используют различные показатели мутагенной активности веществ. До сих пор недостаточно разработаны правила оценки результатов экспериментов, принципы выбора репрезентативных и значимых с биологической точки зрения показателей, а также методов статистического анализа, хотя подобные исследования ведутся как в нашей стране, так и за рубежом . Я и та , 6 с4 уа г яма У V Д . Поэтому ощущается необходимость в унификации как этих показателей, так и методов статистической обработки экспериментальных данных в каждом тесте. Европейской и Всемирной ассоциациях мутагенных обществ, на ряде симпозиумов и совещаний по мутагенам окружающей среды С Ргас. Ц Ч , . 0. II7 , i . , . Большие трудности у исследователей возникают при работе со слабыми мутагенами, а также в области малых доз, когда тестируемый показатель изменяется незначительно. В подобных ситуациях при использовании некорректных статистик легко придти как к ложнопозитивным, так и к ложнонегативным выводам, что в свою очередь может привести к изъятию ценных химических соединений из сферы обращения, или к занижению потенциальной опасности контакта человека с лекарственными препаратами. Цель и задачи исследования. Цель настоящей работы состояла в разработке оптимальных подходов к статистическому анализу результатов оценки потенциальной мутагенной активности химических соединений, вводимых в среду обитания человека. Выбор и апробация оптимальных показателей мутагенности химических соединений. Выбор методов математикостатистического анализа для оценки результатов тестирования химических соединений на различных биологических объектах. Разработка рекомендаций по планированию экспериментов, в частности, по определению оптимального объема выборки в системной оценке мутагенности лекарств. Научная новизна и практическая ценность работы. Применен и апробирован унифицированный показатель, оценивающий в каждом методе тестсистемы вероятность индуцированного возникновения генетических повреждений в геноме. Показана необходимость в практической работе осуществления предварительного преобразования исходных экспериментальных данных, для каждого метода разработаны соответствующие типы преобразований. Выявлено преимущество использования дисперсионного анализа и критерия независимых критериев. Проведена работа в области планирования экспериментов и определены минимальные объемы выборок в различных тестах на мутагенез. Внедрен в практику изучения химических соединений на мутагенность в тестах на индукцию хромосомных аберраций и аномальных спермиев у мышей метод последовательного анализа, что позволило сократить экономические затраты на проведение экспериментов в среднем на . Материалом настоящей работы послужили экспериментальные данные оценки мутагенности активности ряда лекарственных препаратов, полученных в отделе генетики НИИ по биологическим испытаниям химических соединений. Кроме того проанализирована дополнительная методика, применяемая как в нашем институте, так и в ряде других учреждений . Подробное методическое описание каждого теста, а также анализ литературы будут приведены в соответствующих главах. Но понятие генетическое повреждение каждый исследователь может трактовать по своему.