Молекулярно-генетическая причина остеопетроза в Чувашии

• Автор: Близнец, Елена Александровна
• Шифр специальности: 03.00.15
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2007
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 0 с. : 101 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Классификация, общая характеристика остеопетроза

Этиопатогенез. Молекулярные основы остеопетроза. .

Ген ТСПШ1 ген Тклеточного иммунного регулятора 1.

Ген СЬСЫ7 хлорного канала 7

Другие гены, ответственные за развитие остеопетроза.

Эпидемиология остеопетроза

Остеопетроз в Чувашии
Неравновесие по сцеплению
Тонкое генетическое картирование наследственных заболеваний.
МА ТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Объекты исследования .
Выделение геномной
Культивирование кожных фибробластов.
Выделение тотальной РНК и обратная транскрипция .
Генетические маркеры
ввСРанализ и автоматическое секвенирование
Анализ мутации с.75СА в гене ТСШС1
Неравновесие по сцеплению
Расчет возраста мутации .
РЕЗУЛЬТАТЫ
Картирование гена
Идентификация мутации...
Анализ последствий мутации с.75СА в гене ТСШС1
Исследование уровня экспрессии мутантной мРНК.
Последствия других мутаций в гене ТСПМЛ
Разработка и практическое применение систем идентификации мутации
с.75СА в гене ТСШС1
Популяционные исследования частоты мутации с.75СА в гене ТС1ЯС
Неравновесие по сцеплению
Возраст мутации............
Чпиптиеичл
Выводы
СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Генерализованный остеопетроз болезнь АльберсШнберга, мраморная болезнь костей впервые был описан немецким рентгенологом АльберсШнбергом в году Рендель с соавт. Семенова с соавт. К настоящему времени в результате изучения различных аспектов процесса внутренней перестройки костей и заболеваний, связанных с его нарушением, термин остеопетроз включает все остеохондродисплазии. . Следует отметить, что в литературе имеются сведения только о наследственной природе остеопетроза. Для остеопетроза характерна клиническая гетерогенность. Это связано с разнообразием обуславливающих его развитие генетических дефектов и, как следствие, с разной степенью уплотнения костной ткани и распространенности этого патологического процесса. При самых клинически мягких, как правило, аутосомнодоминантных типах остеопетроза пациенты могут быть ассимптоматичны, в то же время существует злокачественная инфантильная аутосомнорецессивная форма, проявляющаяся генерализованным уплотнением костей скелета с резким сокращением вплоть до полного отсутствия нормальных анатомических пространств, каналов, отверстий костей. При этом в первую очередь затрагивается костномозговое пространство, что ведет к нарушению медуллярного гемопоэза и. У таких больных уже во младенчестве наблюдается развитие тяжелой анемии. Именно такая злокачественная аутосомнорецессивная форма остеопетроза наблюдается в Чувашии. России, как и во всем мире, частота встречаемости его в популяциях составляет в среднем от 10 ООО до 10 0 Воеге1еу, Коньков, Семенова с соавг. До настоящего времени действительно эффективной терапии для аутосомнорецессивного остеопетроза нет, и при такой высокой частоте данное заболевание в Чувашии рассматривается как большая медицинская и социальная проблема, поскольку наличие в семье ребенка, страдающего наследственным заболеванием, создает определенную проблему для формирования в ней нормального психологического микроклимата. Опасение за здоровье последующих детей в таких семьях обоегряег вопросы планирования деторождения, иногда становится причиной распада семьи. Как альтернатива рассматривается профилактика рождения детей с остеопетрозом. За последние годы дтя профилактики рождения больных детей в Чувашии разработана система мероприятий, включающая пренатальное ультразвуковое исследование плода, использование Республиканского регистра остеопетроза, целенаправленное медикогенетическое консультирование в службах планирования семьи Кириллов, . Однако до настоящего времени не возможно проведение точной ДНКдиагностики данного заболевания, в том числе пренатальной на ранних сроках беременности, а также выявление гетерозиготного носительства, поскольку еще неизвестна его молекулярная причина. Ее установление позволило бы проводить скрининг на гетерозиготное носительство остеопетроза для выявления супружеских пар, где оба родителя являются гетерозиготами по мутантному гену, и последующую диагностику остеопетроза у плода всех беременностей. Поэтому особо актуальным является именно молекулярногенетическое изучение остеопетроза в Чувашии. Целью исследования является установление молекулярногенетической причины остеопетроза в Чувашии и выяснение популяционногенетических механизмов его распространения в республике для оптимизации профилактики и диагностики носительства заболевания среди чувашей. Анализ гаплотипов полиморфных маркеров, тесно сцепленных с геномкандидатом, в группе больных остсопетрозом и их здоровых родственников из Чувашии с целью картирования локуса заболевания. Поиск мутации в генекандидате. Разработка системы молекулярногенетических методов для простой и быстрой идентификации выявленной мутации, в том числе скрининговой системы на гетерозиготное носительство заболевания. Исследование последствий выявленной мутации путем изучения экспрессии мутантной мРНК. Установление популяционной частоты носительства заболевания в выборках здоровых чувашей и близких им народностей марийцев, удмуртов и башкир.