Новые методы восстановления и анализа эволюционных событий при филогенетическом анализе

• Автор: Морозов, Павел Сергеевич
• Шифр специальности: 03.00.15
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2000
• Место защиты: Новосибирск
• Количество страниц: 157 с. : ил.

Оглавление
Оглавление
Введение

Цель диссертационной работы

Научная новизна диссертационной работы.

Практическая и научная полезность результатов диссертационной работы.

Структура диссертационной работы.

На защиту выносятся.

Благодарности

О терминологии.

Глава I. Общая схема филогенетического анализа.

1.1. Исходные данные и процедура выравнивания
1.2. Построение филогенетического дерева .
1.2.1. Матричные методы
1.2.2. Метод объединения соседей.
1.2.3. Метод, основанный на принципе максимальной экономии.
1.2.4. Метод, основанный на принципе максимального правдоподобия
1.2.5. Метод, основанный на Марковских цепях с Монте Карло симуляциями МЦМК.
1.2.6. Генные и видовые деревья
1.3. Методы оценки параметров эволюционного процесса при построенном дереве.
1.3.1. Определение длин ребер филогенетического дерева.
1.3.2. Неравномерность темпов замен по отдельным позициям
1.3.3. Мутационные события в процессе филогенеза.
1.4. Компьютерные инструменты для филогенетического анализа
Заключение к главе 1.
Глава 2. Анализ профиля относительных темпов замен вдоль выравненного набора последовательностей.
2 Вариации темпов замен по отдельным позициям последовательностей.
2.2. Фурье и вэйвлетмодели описания неравномерности относительных темпов замен по позициям выравненного набора последовательностей
2.2.1 .Общее описание подхода и Фурьемодель
2.2.2. Вариант модели, основанный на вэйвлетфункциях.
2.3. Выбор оптимального набора базисных функций при Фурьевэвлетмоделях.
2.3.1.Поиск но всему пространству возможных моделей и стратегия выбора моделей.
2.3.2. Сравнение альтернативных моделей.
2.4. Тестирование биологических гипотез с номошыо Фурьевэйвлегмоделей.
2.5. Вычисление доверительных интервалов для относительных темпов замен с использованием МЦМК.
2.6. Компьютерная реализация
Заключение к главе
Глава 3. Применение Фурьевэйвлетмегодов к анализу реальных генетических макромолекул.
3.1. Анализ вариабельных районов человеческих иммуноглобулинов
3.2. Анализ алкогольдегидрогеназы семейства i
3.3. Обсуждение.
3.3.1. Различия между вэйвлетФурьемодеяями и более ранними моделями.
3.3.2. Определение наборов базисных функций в Фурьевэвлетмоделях.
3.3.3. Использование различных вэйвлетфункций
3.3.4. Вычислительная сложность.
3.3.5. Форма апостериорного распределения относительных темпов замен
при МЦМК анализе
Заключение к главе
Глава 4. Метод восстановления мутационных спектров и его програмная реализация
4.1. Определение мутационного спектра.
4.2. Особенности предлагаемого метода восстановления мутационных спектров
4.3. Алгоритм восстановления мутационных спекров
4.4.1 рограммная реализация разработанного метода
4.5. Модельное тестирование метода
Заключение к главе
Глава 5. Анализ мутационных спектров генов Р, цитохромов Р0 и ирионовых белков
5.1. Методика проведения анализа
5.2. Белок Р и его связь с онкологическими заболеваниями
5.2.1. Филогенетическое дерево гена Р.
5.2.2.1 аттернь мутаций сравнение с точки зрения эволюция против рака
5.2.3. Асимметрия цепей и анализ СрС коварионов.
5.2.4. Заключение по анализу генов р
5.3. Теоретический анализ мутационных спектров суперсемейства цитохромов Р
5.3.1. Суперсемсйство цитохромов Р
5.3.2. Анализируемые гены цитохромов Р0.
5.3.3. Результаты анализа мутационных спектров семейств цитохромов Р0ЮЗ
5.4. Анализ ирионовых генов.
5.4.1. Гены прионов
5.4.2. Метод анализа устойчивости вторичной структу ры РгР.
5.4.3. Результаты и обсуждение
Заключение к главе
Общее заключение
Апробация работы
Список литературы


Данная диссертация посвящена четвертому этапу приведенной выше схемы филогенетического анализа восстановлению и статистическому анализу реконструированных эволюционных событий и включает в себя описание разработанных автором новых методов восстановления и анализа эволюционных событий для данной топологии дерева, их программной реализации и применения к конкретным биологическим данным. Метода, позволяющего производить достоверное восстановление мутационных событий мутационных спектров как в совокупности, для данного набора последовательностей, так и по отдельным позициям последовательностей и участкам заранее известного филогенетического дерева. Также, целью работы ставилось применение и тестирование разработанных методов на реальных биологических данных. Научная новизна диссертационной работы. При разработке метода оценки профиля вариабельности относительных темпов замен впервые в филогенетическом анализе применялись новейшие математические подходы вэйвлетразложение и Марковские цепи со случайным выбором параметров. Разработка новых методов и их применение к реальным биологическим данным стало возможно благодаря комплексному использованию достижений математической теории вероятностей, вычислительной математики, филогенетической теории и использованию современных программных и вычислительных средств. Разработанные подходы и методы применены к реальным биологическим данным. Разработка методов, их программная реализация и объемные вычисления при применении к реальным данным производились на вычислительных ресурсах Института Цитологии и Генетики Сибирского Отделения Российской Академии Наук, а также Геномного Центра Колумбийского Университета города НьюЙорк, США. Производилось сравнение с уже существующими методами. Результаты анализа реальных данных сопоставлялись с известными результатами исследований той же тематики. Практическая н научная полезность результатов диссертационной работы. Разработанные методы анализа позволяют улучшить качество филогенетических исследований и впервые производить оценки достоверности получаемых результатов при анализе эволюционных событий. Результаты анализа реальных данных представляют собой более качественные оценки параметров эволюционного процесса для соответствующих генов и белков, а также оценки достоверности результатов, полученных в данной работе и в работах других исследователей, что важно при исследовании закономерностей эволюционного процесса. Анализ генов и белков, ответственных за генетические заболевания человека, позволяет выявить структурную и генетическую предрасположенность отдельных участков гена иили белка к вредным изменениям, что, в свою очередь, важно для разработки методов профилактики, диагноза и лечения соответствующих заболеваний. Сгпуктура диссертационной работ ы. Диссертация состоит из введения, 5ти глав, заключения, выводов, списка литературы и приложения. В первой главе диссертации проводится краткий обзор существующих методов филогенетического анализа и особое внимание уделено методам, осуществляющим восстановление и анализ эволюционных событий для данного дерева. Во второй главе представлен новый подход к восстановлению и статистической оценке профиля темпов относительных замен вдоль выравненных последовательностей па основе Фурье и вой влетразложений. При оценке доверительных интервалов использовался подход, основанный на Марковских цепях, в сочетании со случайным изменением параметров Марковские цепи Монте Карло. Рассматривается программная реализация разработанных в рамках предложенного подхода методов. В третьей главе рассматривается приложение разработанных методов к анализу аминокислотных последовательностей человеческого иммуноглобулина и акогольдегидрогеназы дрозофил ид. В четвертой главе диссертации представлен новый метод восстановления мутационных спектров и его программная реализация. В пятой главе представлены результаты применения разработанного метода и программ для восстановления мутационного спектра к следующим генам опухолевому супрессору Р ирионам, ответственным за убчатую энцсфалию семейству цитохромов Р0. В заключении приведена общая характеристика работы и основные выводы по результатам диссертационной работы. В приложении приведены выравнивания аминокислотных и нуклеотидных последовательностей, использованных в данной работе.