Вовлеченность полиморфизма генов ферментов антиоксидантной системы в формирование предрасположенности к мультифакториальным заболеваниям человека

• Автор: Солодилова, Мария Андреевна
• Шифр специальности: 03.00.15
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2009
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 358 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ.

Глава I. Литературный обзор

1.1 Активные формы кислорода и их значение для

жизнедеятельности человека

1.2 Структурнофункциональная организация антиоксидантной

системы человека

1.3 Общая характеристика ферментов антиоксидантной системы,

их генетический полиморфизм и связь с предрасположенностью

к мультифакториальным заболеваниям

Глава II. Материалы и методы исследования

II. 1 Характеристика обследованных рупп
П.2 Характеристика методов исследования.
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Глава III. Популяционная распространенность аллелей и генотипов
ферментов антиоксидантной системы и их связь с развитием
мультифакториальных заболеваний
III. 1 Популяционная характеристика частот аллелей и генотипов
ферментов антиоксидантной системы у русского населения
ЦентральноЧерноземного региона России
.2 Анализ ассоциации аллелей и генотипов полиморфизма генов
ферментов антиоксидантной системы с развитием мультифакториальных заболеваний.
Глава IV. Половозрастные особенности и роль взаимодействий генотипсреда в ассоциациях полиморфизма генов ферментов антиоксидантной системы с развитием мультифакториальных заболеваний
IV. 1 Проявление полового диморфизма в ассоциациях генов ферментов
антиоксидантной системы с предрасположенностью к
мультифакториальным заболеваниям
ТУ.2 Роль генов ферментов антиоксидантной системы в возрастной
манифестации мультифакториальных заболеваний
1У.З Оценка фенотипических эффектов генетических моделей
взаимодействия между аллелями генов АОС, ассоциированных с предрасположенностью к МФЗ, с учетом полового диморфизма и
возраста начала болезней
1У.4 Сопряженность фенотипических эффектов полиморфных вариантов генов АОС с влиянием средовых факторов про и аптиокислитслыюго действия в реализации наследственной предрасположенности к мультифакториальным заболеваниям
Глава V. Роль мсжгенных взаимодействий между генами ферментов антиоксидантной системы и другими геиамирегуляторами гомеостаза в реализации наследственной предрасположенности к мультифакториальным заболеваниям
V. 1 Анализ взаимодействия между генами ферментов антиоксидантной
системы и их значение в формировании предрасположенности к патогенетически различным мультифакториальным заболеваниям .
V.2 Взаимосвязь генов ферментов антиоксидантной системы с
известными кандидатиыми генами мультифакториальных заболеваний
Глава VI. Моделирование мсжгенных взаимодействий ферментов
антиоксидантной защиты и других геноврегуляторов гомеостаза при мультифакториальных заболеваниях
VI. 1. Поиск мсжгенных взаимодействий, формирующих
предрасположенность к патогенетически различным мультифакториальным заболеваниям методом ЗеЕАвзоаайоп .
У1.2 Моделирование межгенных взаимодействий при патогенетически
различных мультифакториальных заболеваниях с использованием метода М1Ж
VI.3 Анализ величин неравновесия по сцеплению и гаметических
корреляций между полиморфными вариантами генов ферментов антиоксидантной системы при мультифакториальных заболеваниях.
Обсуждение результатов
1. Роль генов ферментов антиоксидантной системы в формировании предрасположенное 1 и к бронхиальной астме.
2. Роль генов ферментов антиоксидантной системы в формировании предрасположенности к гипертонической болезни
3. Роль генов ферментов антиоксидантной системы в формировании предрасположенности к язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.
4. Гены ферментов антиоксидантной системы как полигенная
основа развития мультифакториальных заболеваний
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕДАЦИИ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Как уже отмечалось выше, одной из важнейших антиоксидантных структур организма является система глугатиона, нормальное функционирование которой обеспечивается существованием целого ряда координировано функционирующих фермен тов глутатионредуктаз, глутаматцистеин лигаз, глутатион трансфераз и глутатионпероксидаз. Глутатионпероксидазы содержащие ферменты, осуществляющие инактивацию , в клетках. Около фермента локализовано в цитоплазме и около в митохондриях различных типов клеток Кулинский В. И., Колесниченко Л. С. . Глутатионпероксидаза катализирует реакцию восстановления гидроперекиси с помощью глугатиона и обладает широкой субстратной специфичностью по отношению к гидроперекисям I ii . I. . Сродство глутатионпероксидазы и Н2 выше, чем у каталазы, поэтому первая более эффективно работает при низких концентрациях субстрата, в то же время в защите клеток от окислительного стресса, вызванного высокими концентрациями Н2, юпочевая роль принадлежит каталазе А. Генетическая изменчивость глугатиоипероксидаз лежит в основе межипдивидуальной вариабельности метаболизма не только Н2, но и других токсичных продуктов СРО. Глутатионпероксидаза 1 типа, X I . X1 представляет собой белок с ММ , состоящий из 4 идентичных субъединиц, каждая из которых включает но 1 атому селена Кулинский В. И., Колесниченко I . Главной функцией данного фермента является защита биологических мембран и внутриклеточных органелл от окислительного повреждения пероксидными радикалами. X1 является адаптивным ферментом, активность которого регулируется продуктами липопероксидации и активными формами СЬ. Ген X1 экспрессируется в различных тканях приложение 1, но особенно в эритроцитах, эпителии бронхов, легких, дендритных клетках, моноцитах в сердце. Ген X1 локализован в 3р. Наиболее частым в структуре гена X1 является полиморфизм 8. Установлено, что гетерозиготные носители мутантного аллеля 8 гена X1 наличие лейцина в 8 положении полипептидной цепи фермента имеют на меньшую ферментативную активность, чем обладатели аллеля дикого типа 8Рго наличие пролина в 8 положении . Т. . Полиморфные варианты гена X ассоциированы с риском развития различных мультифакториальных заболеваний ИБС i , , ГБ . Ii . Глутатионпероксидаза 2 типа, X2 I фермент, экспрессируюцийся преимущественно в желудочнокишечном зракте . I . Основная функция защита от перекисей липидов, поступающих с нищей Ермаков ВВ. Ген расположен в . Установлено, что ген X2 состоит из 2 экзонов и 1 интрона, в котором обнаружены два полиморфизма . Одним из наиболее частых полиморфизмов X2 является 3V. Среди МФЗ связь полиморфизма гена X2 изучалась только при аденокарциноме пищевода , . Глутатионпероксидаза 3 типа, X3 ОМТМ . Ц , . К. i, . X3 экспрессируется в клетках различных тканей, преимущественно почек, печени, щитовидной железы, легких, сердца, в адипоцитах и эпителиальных клетках бронхов приложение 3, Ермаков В. В. , после чего фермент секретируется во внеклеточное пространство. X3 является селенопротеином, который использует тиоредоксинредуктазу, тиорсдоксин или глугаредоксин в качестве редукторов М. Ген X3 расположен на хромосоме 5 . Наиболее часто представленным в структуре гена X3 является синонимичный ТТ, которые, повидимому, находится в неравновесии по сцеплению с другим функционально значимым полиморфизмом гена. Из публикаций известно, что полиморфизм гена X3 ассоциируется только с развитием ишемического инсульта V В. Глупгатион пероксидам 4 типа, X4 I . Глутатионпероксидаза 4 типа мембрансвязанный ссленсодержащий фермент, обезвреживающий гидроперекиси фосфолипидов в клеточных мембранах и липоиротеинах и совместно с атокоферолом подавляющий перекисиое окисление липидов , . Кроме клеточных мембран X4 локализуется в цитоплазме и митохондриях i II. Ген X4 экспрессируется преимущественно в герминальных тканях мужских репродуктивных органов приложение 4, ii М. X4 в высоких концентрациях также обнаруживается в легких плода, щитовидной железе, лимфоидных, дендритных и жировых клетках приложение 4. Примечательно, что экспрессия и активность X4 прямо пропорциональны поступлению в организм селена, максимально высокая концентрация которого определяет оптимальную активность фермента , . Ген X4 картирован на хромосоме р. Ген содержит 7 экзонов.