Влияние генетического нокаута МАО А на устойчивость мышей к этанолу: участие 5-НТ1А и 5-НТ3 рецепторов

• Автор: Иванова, Елена Аркадьевна
• Шифр специальности: 03.00.13
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2002
• Место защиты: Новосибирск
• Количество страниц: 109 с. : ил

СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы.

Цели и задачи исследования

Научная новизна.

Научнопрактическая ценность

оложсния, выносимые на защиту.

Соавторство.

Апробация работы

убликации.

Структура и объем работы

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1. Стратегия генетического нокаута в изучении роли медиаторов в регуляции поведения.
1.1. Модель генетического нокаута в изучении медиаторных систем
1.2. Генетический нокаут при исследовании действия наркотических
препаратов и алкоголя
1.3. Iдиетический нокаут МАО А.
1.3.1. МАО А один и основных ферментов катаболизма медиаторов мозга.
1.3.2. Влияние генетического нокаута МАО А на физиологические и поведенческие особенности мышей.
1.3.3. МАО А при острой алкогольной интоксикации.
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2.1. Экспериментальные животные
2.2. Экспериментальные модели
2.2.1. Модель алкогольного предпочтения
2.2.2. Модель формирования алкогольной мотивации.
2.2.3. Модель чувствительности к этанолу.
2.2.3.1. Тест этанолового наркотического сна и этаноловой
гипотермии
Тест реакции вздрагивания после этаноловой
инъекции
2.2.4. Модель оценки функционального состояния 5НТЛ рецепторов мозга
2.2.5. Модель мышей с генетическим нокаутом МАО А
2.3. Фармакологические препараты.
2.4. Статистическая обработка результатов
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
3.1. Исследование роли генотипа в потреблении и чувствительности к
этанолу.
3.1.1. Влияние генотипа на потребление этанола у мышей инбредных линий.
3.1.2. Влияние генотипа на выраженность вызванных этанолом
реакций у мышей.
3.2. Влияние генетического нокаута моноаминоксидазы типа Л на
потребление и устойчивость к этанолу
3.2.1. Потребление этанола у мышей с генетическим нокаутом МАО А
и контрольных мышей до и после экспозиции этанола
3.2.2. Влияние генетического нокаута МАО А на устойчивость к алкоголю
3.2.3. Влияние продолжительной алкоголизации на вызванные этанолом реакции у мышей с генетическим нокаутом МАО А.
3.2.4. Возрастные особенности влияния генетического нокаута МАО А на устойчивость к этанолу.
3.2.5. Влияние фармакологической блокады МАО А на чувствительность к вызванным этанолом эффектам мышей контрольной линии.
3.3. Особенности гипотермической реакции мышей с генетическим нокаутом МАО А на агонисты 5ТА рецепторов различной химической
природы
3.4. Влияние блокады 5 ПА Л рецепторов селективным антагонистом рМРР1 на устойчивость к этанолу у мышей с генетическим
нокаутом МАО А и мышей контрольной линии
3.5. Влияние селективного антагониста 5НТ3 рецепторов оидансетрона на устойчивость мышей к этанолу
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
ВЫВОДЫ.
Список литературы


Установлено, что острая фармакологическая блокада МАО А хлоргилином повышает, как и генетический нокаут этого фермента, устойчивость мышей к гипнотическому эффекту этанола, однако вызывает усиление этаноловой гипотермии. Отмечен дозозависимый эффект селективного антагониста 5НТ1А рецепторов рМРР1 на выраженность вызванных этанолом реакций у мышей обеих линий повышение устойчивости к гипнотическому и гипотермическому эффекту, а также ослабление ингибирующего влияния этанола на рефлекторные реакции. Показано моделирующее влияние селективного антагониста 5НТЗ рецепторов ондансетрона на выраженность вызванных этанолом эффектов у мышей с генетическим нокаутом МАО А и мышей контрольной линии отмечено повышение устойчивости ко всем основным эффектам, вызываемым этанолом. Результаты исследования, проведенного на модели мышей с отсутствием фермента МАО А, позволили выявить роль хронической недостаточности активности этого фермента в устойчивости к алкоголю. Поскольку известно, что повышенная толерантность к этанолу может привести к развитию алкоголизма, выявление механизмов устойчивости к алкоголю имеет определенную научнопрактическую ценность. Ослабленная гипотермическая реакция на агонисты 5НТ1Л рецепторов у мышей с отсутствием МАО А активности привлекает внимание к исследованию данной модели для детального изучения функции этих рецепторов. Данные о влиянии селективных антагонистов серотониновых рецепторов 5НТА и 51ТП типов в проявлении эффектов этанола привлекают внимание исследователей к препаратам этой группы. Полученные результаты расширяют имевшиеся представления о механизмах устойчивости к этанолу. Генетический нокаут МАО А, не влияя на алкогольное предпочтение, вызывает повышение устойчивости к эффектам этанола. Генетический нокаут МАО А изменяет реакцию на хроническую экспозицию этанола у мышей. Семидневная алкоголизация повышает устойчивость к гипнотическому эффекту этанола у мышей контрольной линии и животных с отсутствием активности МАО Л, в тоже время более продолжительная экспозиция этанола дней резко снижает толерантность к наркотическому эффекту алкоголя у мышей с генетическим нокаутом данного фермента. Эффект хронического отсутствия МАО А и его острой фармакологической блокады селективным ингибитором хлоргилином оказывают разное влияние на вызванные этанолом реакции. Острая блокада МАО А у мышей СЗН, как и хроническое отсутствие этого фермента у мышей Т8, повышает устойчивость к этаноловому сну. Однако в отличие от мышей с врожденным отсутствием МАО А, блокада этого фермента у контрольных животных усиливает этаноловую гипотермию, и не оказывает влияния на снижение рефлекторных реакций, вызванных этанолом. Генетический нокаут МАО А ослабляет гииотермическую реакцию животных на агонисты 5НТД рецепторов. Это указывает на снижение чувствительности иили плотности этих рецепторов, и отражает компенсаторную реакцию, связанную с хронически повышенным уровнем серотонина, характерным для мышей с отсутствием МАО А активности. Селективный антагонист 5НТЛ рецепторов рМРР1 повышает устойчивость ко всем трем основным эффектам, индуцированным этанолом наркотическому сну, гипотермии, и снижению рефлекторных реакций, что свидетельствует о вовлечении 5НТ1а рецепторов в вызванные этанолом реакции. НТз рецепторов у мышей с генетическим нокаутом МАО А. Материалы работы были доложены на XXXVIII Международной студенческой конференции Новосибирск, , на Международной летней школе нейрогенетики поведения Стокгольм, г, на XVIII Съезде Физиологического общества им. Павлова Казань, г, на IV Съезде физиологов Сибири Новосибирск, г и на III Форуме Европейских Нейронаук Париж, г. По теме работы опубликовано 5 работ, из них 3 в рецензируемых журналах. Работа изложена на 9 машинописных листах, и состоит из введения в проблему, обзора литературных данных, материалов и методов, результатов и их обсуждения, а также списка используемой литературы. Автор выражает искреннюю благодарность своему научному руководителю д. Поповой П. К. за помощь при написании диссертационной работы, а также аспирантам лаборатории феногенетики поведения Храповой М. В., Морозовой Е. А. и Базовкиной Д. В. за техническую помощь при проведении экспериментов.