Проблема резистентности в химиотерапии гриппа и пути ее решения

• Автор: Козелецкая, Клавдия Николаевна
• Шифр специальности: 03.00.06
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2000
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 184 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ основные положения диссертации

Часть I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава 1. ХИМ ИОПРЕП АР АТЫ П РОТИВ ВИРУСА ГРИППА

1.1. Краткая хроника внедрения антигриппозных химиопрепаратов

в медицинскую практику.

1.2. Амантадин и ремантадин как специфические ингибиторы

репродукции вирусов гриппа А.

1.2.1. Общая характеристика антивирусных свойств амантадина и

ремантадина

1.2.2. Механизм действия

1.2.3. Специфические различия между вирусами гриппа А и В.
1.2.4. Резистентность к амантадину и ремантадину
1.3. Ингибиторы нейраминидазы и другие препараты направленного действия.
1.3.1. Хронология получения ингибиторов ЫА и их краткая характеристика.
1.3.2. Резистентность к ингибиторам ЫА
1.3.3. Другие ингибиторы репликации вируса гриппа.
Глава 2. ПЕРСПЕКТИВЫ ХИМИОТЕРАПИИ ГРИППА И СПОСОБЫ ОГРАНИЧЕНИЯ РЕЗИСТЕНТНОСТИ
2.1. Практическое использование ремантадина для контроля за
гриппом
2.2. Способы ограничения развития резистентности
2.3. Новые подходы к разработке химиопрепаратов широкого
спектра действия.
Часть И. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.
Глава 1. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
1.1. Вирусы и клетки
1.2. Химиопрепараты.
1.3. Определение цитотоксической дозы препаратов
1.4. Методы оценки антивирусной активности химиопрепаратов
1.4.1. Вирусологические методы
1.4.2. Иммуноферментный метод ИФА.
1.5. Методы идентификации резистентности
1.5.1. Вирусологические методы оценки антигенной принадлежности
изолятов.
1.5.2. Анализ вирионных белков и РНП при электрофорезе в ПААГ
1.5.3. Анализ вирионных РНК при электрофорезе в ПААГ
1.5.4. Анализ первичной структуры М2 белка
1.5.5. Реакция рНгемолиза
1.5.6. Транскриптазная активность.
Глава 2. ЕСТЕСТВЕННАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ ВИРУСОВ
ГРИППА К ХИМИОПРЕПАРАТАМ И ФОРМИРОВАНИЕ ЕЕ
В ЛАБОРАТОРНЫХ ЭКСПЕРИМЕНТАХ.
2.1. Методические приемы оценки чувствительности вирусов
гриппа к химиопрепаратам
2.2. Анализ чувствительности к химиопрепаратам естественных
изолятов вирусов гриппа
2.3. Получение лабораторных резистентных вариантов из чувствительных к ремантадин штаммов вируса гриппа А.
Глава 3. ПРОИСХОЖДЕНИЕ РЕЗИСТЕНТНОСТИ
К ХИМИОПРЕПАРАТАМ У ПРИРОДНЫХ ИЗОЛЯТОВ
ВИРУСА ГРИППА А.
3.1. Антигенная характеристика и электрофоретический анализ
вирионных РНК вирусов с природной резистентностью к химиопрепаратам
3.2. Анализ первичной структуры М2 белка природных и
лабораторных резистентных штаммов
3.3. Реакция рНгемолиза и транскриптазная активность у вирусов с
резистентным фенотипом
3.4. Общие генетически закрепленные свойства резистентности у
лабораторных и природных штаммов вируса гриппа А
Глава 4. НОВЫЕ ПОДХОДЫ ДЛЯ СОЗДАНИЯ
АНТИГРИППОЗНЫХ ХИМИОПРЕПАРАТОВ ШИРОКОГО
СПЕКТРА ДЕЙСТВИЯ.
4.1. Общие принципы конструирования полимерных препаратов.
4.2. Структура и антивирусные свойства адамантансодержащих
полимерных препаратов анионного типа
4.3. Фуллерены Сбо как основа дизайна противовирусных
препаратов
ОБСУЖДЕНИЕ
ВЫВОДЫ
ПРЕДЛОЖЕНИЯ ДЛЯ ВНЕДРЕНИЯ В ПРАКТИ КУ
Список цитируемой литературы


Накопленный опыт в разработке препаратов для лечения наиболее массовой инфекции человека гриппа, не контролируемой полностью вакцинопрофилактикой, оказался полезен при создании антивирусных агентов против других опасных для человека заболеваний СПИДа, герпеса и других. Первое сообщение об антивирусном действии амантадина получено в США в году vi . В году в США амантадин был лицензирован как первый химиопрепарат для лечения азиатского гриппа 22, однако, с появлением в году новой антигенной разновидности вируса гриппа А 32 его применение, но не изучение, было приостановлено и только с года препарат разрешен для профилактики и лечения всех вирусов гриппа А. В немалой степени этому способствовали активные исследования ремантадина, проводимые в СССР с года. и др. 11 и 22. АН Латвийской ССР Я. Ю.Полисом и И. Я.Грава и передано академику А. А.Смородинцеву для изучения во Всесоюзный научноисследовательский институт гриппа Министерства Здравоохранения СССР. Исследования антивирусных свойств производных адамантана, начатые в году в Институте микробиологии им. А.Кирхенштейна АН Латвийской ССР Индулен М. К. и др. Полис Я. Ю. и др. ВНИИ гриппа и Института вирусологии им. Д.И. Ивановского. По инициативе и непосредственном руководстве А. А.Смородинцева выполнены комплексные доклинические исследования амантадина и ремантадина, изучены токсикологические свойства, клиническая фармакокинетика и защитное действие при экспериментальной гриппозной инфекции в клинике волонтеров и в полевых условиях iv . Злыдников Д. М. и др. Смородинцев . ., Злыдников Д. М., Карпухин Г. И. и др. iv . В Институте вирусологии им. Д.И. Ивановского проведены первые наблюдения за уровнем чувствительности к ремантадину эпидемических изолятов ОбросоваСерова Н. П. и др. АХабаровск 11 или потенциальной АНыоДжерси8 возможностью возвращения или включения в циркуляцию новых антигенных разновидностей вируса гриппа Пушкарская Н. Л. и др. Установлена чувствительность к препарату вирусов гриппа птиц Львов Д. К., , проведена оценка эпидемиологической эффективности ремантадина в эпидемический сезон годов ОбросоваСерова Н. П. и др. А Галегов Г. А. и др. vv . V. . v . . . Пушкарская Н. Л. и др. А.Г. Букринской, в которых впервые установлены две фазы депротеинизации вируса гриппа Букринская А. Г. и др. i . По результатам коллективных исследований эпидемиологической эффективности и безопасности ремантадин был разрешен вначале для лечения гриппа А в эпидемию года у взрослых, хорошо зарекомендовал себя при включении в циркуляцию нового антигенного варианта 11 в году и в последующие смешанные эпидемии 32 и I1. С года ремантадин разрешен для профилактики гриппа, а с , на основании комплексных клиникоиммунологических исследований, рекомендован к использованию для детей в возрасте 7 лет и старше Нацина В. К. и др. Дриневский В. П. и др. Арсенал противогриппозных химиопрепаратов в СССР расширился после внедрения в году этильного аналога амантадина адапромина для лечения гриппа А и В и производного бициклогептана дейтифорина, разрешенного для лечения гриппа А Ильенко В. И. и др. Леонов В. М., , Неймане Д. У., Злыдников Д. М. и др. Химическая структура препаратов, разрешенных к применению при гриппе Фармакологическим комитетом при Минздраве СССР, представлена на рисунке 1. Амантадин, ремантадин и адапромин были синтезированы в Институте органического синтеза АН Латвийской ССР, дейтифорин в Институте органической химии АН Украинской ССР. Реально в медицинской практике используется только ремантадин, поскольку адапромин и дейтифорин не дошли до промышленного производства. Напротив, за рубежом значительная доля исследований посвящена не только уточнению различных аспектов клинических перспектив ремантадина , , , но и разработке новых препаратов, направленных на разоружение гриппа специфическими ингибиторами нейраминидазы.