Цитогенетическая нестабильность и состояние антиоксидантной системы у жителей городов с развитой нефтехимической промышленностью и риск патологии молочной железы

• Автор: Елисеева, Наталия Альбертовна
• Шифр специальности: 03.00.04, 03.00.15
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2002
• Место защиты: Уфа
• Количество страниц: 176 с. : ил

ВВЕДЕНИЕ

I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Роль свободнорадикального окисления СРО в биологиче

ских процессах организма

1.2. Цитотоксическое действие активных форм кислорода АФК

1.3. Цитогенетическая нестабильность клеток и канцерогенез

1.4. Механизмы и способы регуляции свободнорадикального

окисления

1.5. ГлютатионБтрансфсразы и делеционный полиморфизм гена

глютатионБтрансферазы М

1.6. Доброкачественные и злокачественные новообразования мо

лочных желез
II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2.1. Объект исследования
2.2. Сбор материала и место проведения исследований
2.3. Цитогенетические методы исследования
2.4. Биохимические методы исследования
2.5. Молекулярногенетические методы исследования
2.6. Статистическая обработка результатов
III. РЕЗУЛМ АТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
3.1. Характеристика сравниваемых выборок
3.2. Определение уровня цитогенетической нестабильности у
женщин контрольной 1руГ1ПЫ и у женщин с патологией молочной железы
3.3. Анализ делециониого полиморфизма гена глютатионЭ
трансферазы М
3.4. Состояние антиоксидантной системы у женщин исследуемых
выборок
3.4.1. Уровень псрекисного окисления липидов
3.4.2. Активность ферментов антиоксидантной системы
3.5. Корреляционные отношения между компонентами антиок 5 сидантной системы, активностью перекисного окисления липидов и уровнем хромосомных аберраций
3.6. Заключение
IV. ВЫВОДЫ
V. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АК аскорбиновая кислота АО антиоксидантный АОС антиоксидантная система АФК активные формы кислорода ГГ глютатионпероксидаза ГР глютатионредуктаза ГГ глютатион8трансфераза К1 контроль, до лет К2 контроль, старше лет МДА малоновый диальдегид НсЮ 8гидрокси2диоксигуанозин I ЮЛ перекисное окисление липидов РМЖ рак молочной железы РМЖ1 группа женщин с РМЖ, до лет РМЖ2 группа женщин с РМЖ старше лет СОД супероксиддисмутаза СР свободные радикалы СРО свободнорадикальное окисление СХО сестринские хроматидные обмены ФА фиброаденома, группа женщин с узловыми мастопатиями ФА1 группа женщин с узловыми мастопатиями, до лет ФА2 группа женщин с узловыми мастопатиями, старше лет ФКМ фибрознокистозная мастопатия, группа женщин с диффузными мастопатиями
ФКМ1 группа женщин с диффузными мастопатиями, до лет ФКМ2 группа женщин с диффузными мастопатиями, старше лет ФГА фитогемагглютинин ХА хромосомные аберрации
ВВЕДЕНИЕ


Один из них 8гидрокси2диоксигуанозин является специфичным маркером и свидетельствует о свободнорадикальной атаке ДНК i, i, i, , он же приводит к возникновению точковой мутации в результате трансверсии Т оснований. Выявление в биологических жидкостях человека и тканях экспериментальных животных i, , i, , i, , по современным представлениям, однозначно свидетельствует о реальности повреждающего ДНК действия АФК i vi и i viv. В большинстве работ, посвященных изучению генотоксичности продуктов свободнорадикальных реакций, используются внеклеточные источники АФК, прямое проникновение которых к ядру практически невозможно в силу их высокой реакционной способности. По мнению В. I. i, и Середенина С. Б., Дурнева А. АФК. Первый механизм повреждающее ДНК действие может быть опосредовано образованием гидроксильного радикала в результате реакций непосредственно в ядре клетки II способен проникать через мембраны, а в ядре имеются ионы металлов переменной валентности. Второй механизм при окислительном стрессе увеличивается концентрация внутриклеточного кальция, который активирует эндонуклеазы. Оба механизма не являются альтернативными и могут включаться параллельно. Вместе с этим они не исчерпывают всех возможностей реализации генотоксических эффектов окислительного стресса. Вполне вероятно, что существенную роль в этом процессе могут играть продукты I ЮЛ. Гидроксильный радикал, синглетный кислород и другие продукты, возникающие при окислительном стрессе, способны индуцировать цепные реакции ПОЛ, приводящие к накоплению в клетке и организме гидроперекисей липидов и малонового диальдегида МДА, как конечною продукта ПОЛ i, а , . В обзоре V и М. V, приведены многочисленные сведения о повреждающем ДНК и мутагенном действии промежуточных и конечных продуктов ПОЛ МДА, гидроперекисей ненасыщенных жирных кислот, алкенов и алканов. Доказательства мутагенного действия продуктов ПОЛ приведены и в более поздних публикациях , , , . Повреждающее ДНК действие МДА ингибировалось каталазой и ловушками гидроксильного радикала бензоатом и йодидом калия. Это свидетельствует об участии АФК в повреждающем действии МДА. Следовательно, АФК запускают процессы ПОЛ, приводящие к образованию МДА, и участвуют в реализации его генотоксического влияния V, . Таким образом, существует, как минимум, три сопряженных механизма реализации генотоксического потенциала АФК, образующихся экзоклеточно, за счет реакций в ядре, активации эндонуклеаз и накопления продуктов ПОЛ. При паралогических, в том числе генетически детерминированных состояниях, сопровождающихся возникновением окислительного стресса, мутационный уровень может повышаться, а эффективность индуцированного мутагенеза может в значительной степени зависеть от генотипа антиоксидантной системы. Наследственные аутосомнорецессивные болезни анемия Фанкони, синдром Блюма и атаксиятелеангиэктазия характеризуются повышенным уровнем ХА в лимфоцитах периферической крови, что обычно связывают с наследуемыми нарушениями репарации ДНК i, . Данные о том, что уровень ХА и количество микроядер в клетках крови у больных анемией Фанкони возрастает при увеличении содержания кислорода и уменьшается под влиянием антиоксидантов, СОД и каталазы Середенин, , низкий уровень активности СОД и каталазы в эритроцитах и плазме крови и увеличение образования 1 I позволяют предположить, что причиной повышенной повреждаемости хромосом могут быть нарушения антиоксидантной защиты иили увеличение продукции АФК , . Аналогичное заключение можно сделать в отношении синдрома Блюма и атаксиитслеангиэктазии , . Повышение уровня в экстрактах ДНК клеток крови, печени и желудка, увеличение способности этих клеток к образованию АФК и высокий уровень ХА обнаружены у больных диабетом, гепатитом и гастритом, ревматоидным артритом, системной красной волчанкой Ильинских, Лисицина, i, , i, i, , . Повышенная пероксидация липидов и нестабильность хромосом отмечены у больных шизофренией, склерозом, у лиц с болезнями Альцгеймера, Паркинсона и Вильсона Ранчалис, i, . Перечисленные примеры свидетельствуют о связи между развитием окислительного стресса и уровнем повреждений ДИК у человека.