Механизмы токсического действия фторацетата и экспериментальная терапия острых отравлений

• Автор: Гончаров, Николай Васильевич
• Шифр специальности: 03.00.04
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2008
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 352 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ
Глава I. ТОКСИКОЛОГИЯ ФТОРАЦЕТАТА И НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ СОВРЕМЕННОЙ БИОХИМИИ ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Введение в токсикологию фторацетата

1.2. Аконитаза и молекулярный механизм токсического действия ФА

1.3. Вещества, метаболизм которых связан с образованием ФА

1.4. Гоксикокинстика и механизм детоксикации ФА

1.5. То кси коди нам и ка, клиника и патоморфология при отравлении ФА

1.6. Физиологобиохимические механизмы действия ФА

1.7. Роль глутамата и глутамина в метаболизме млекопитающих

1.8. Некоторые аспекты биохимии мозга и действие фторацетата на клетки
нервной системы
1.9. Терморс1уляция и термогенез
1 Гонадотокснчсскос и эмбриотоксическое действие ФА
1 Терапия при интоксикации ФА
1 Обзор литсратуры Резюме
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
3.1. Токсикологические характеристики фторацетамида и фторацетата натрия в острых экспериментах с лабораторными животными
3.2. Исследование токсикокинегики фторацетата
3.3. Исследование токсикодинамики при интоксикации фторацетатом
3.3.1. Электрофнзио.погическис исследования при интоксикации ФАА и ФАН
3.3.2. Биохимические признаки интоксикации ФАА и ФАН
3.3.3. Морфологические особенности токсикодинамики крыс при
остром отравлении ФАН в дозе ХЛЛД
3.3.4. Изучение особенностей гемодинамики при интоксикации ФА Эндотслийзависимая релаксация сосудов крыс
3.4. Исследование ФАН и ФЦ на изолированных клетках и митохондриях
3.4.1. Действие ФАН и ФЦ на изолированные митохондрии
3.4.2. Изучение действия ФА на эндотелиальные клетки и кардиомиоциты
3.4.3. Действие ФА i клетки асцитной карциномы Эрлиха АКЭ
3.4.4. Оценка функционального состояния макрофагов
3.4.5. Действие ФАН на развитие апонтоза клеток иммунной системы
3.4.6. Оценка кинетических параметров арсгации тромбоцитов методом малоуглового светорассеяния
3.4.7. Динамика Са2 в тромбоцитах кролика при интоксикации ФАА
3.5. Разработка эффективных средств терапии при остром отравлении лабораторных животных ФАН
3.5.1. Выбор и апробация веществ компонентов потенциальной терапии
3.5.2. Принципы формирование терапевтического комплекса МЕТИС
и проверка его эффективности при остром отравлении ФАН
3.6. Эксперименты по токсикокинетике и токеикодинамнке при
интоксикации ФАН с применением препаратов серии МЕТИС
3.6.1. Определение фторацетата в плазме крови, гомогенатах органов
и моче крыс при интоксикации ФАН
3.6.2. Тестирование комплекса МЕТИС при интоксикации ФАН в модельных экспериментах i viv
3.6.3. Влияние ФА на процессы ацетилирования у крыс
3.6.4. Физиологические и биохимические показатели крыс при острой интоксикации ФАА с использованием экспериментальной терапии
3.6.5. Физиологическое исследование ЭКГ, параметров внешнего дыхания и температуры крыс при острой интоксикации ФАН с использованием экспериментальной терапии
3.6.6. Биохимические показатели в органах и плазме крови крыс при интоксикации ФАН и применении лечебных препаратов
Глава 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ
СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ


Спустя еще 2 дня пациент был выписан без какихлибо неврологических осложнений i . В го же время к осложнениям, которые развиваются при тяжелом отравлении ФА и протекают наиболее длительно, относят различные неврологические расстройства изменение мышечного тонуса, мозжечковые расстройства, нарушения рефлекторной деятельности, преходящий судорожный и менингиальный синдромы. К наиболее тяжелым и необратимым осложнениям острого оправления ФА относятся энцефалопатия и прижизненная гибель головного мозга. В. отдаленные сроки от 1,5 до 9 лет у перенесших острые отравления наблюдали психические расстройства, атаксию, склонность к эпилептиформным припадкам, повышенный тонус мышц конечностей, спастическую тетраплегию, слепоту центрального коркового происхождения, косоглазие, развитие диффузной атрофии мозга i, . Для взрослых минимальной токсической дозой ФАН, вызывающей проходящие симптомы интоксикации, является 0,1 мгкг , , . Описан случай хронического отравления ФА человека, сельскохозяйственного рабочего, периодически контактирующего с ФА. Клиническими признаками были почечная недостаточность и менее выраженные повреждения других органов i . Дети более чувствительны к воздействию ФА при более низких дозах 0,,0 мгкг у них развивается сходная со взрослыми картина интоксикации , . В заключительной стадии отравления наблюдается сердечная недостаточность, смерть чаще всего связана с остановкой сердца , , i . При благоприятном исходе возможно полное восстановление всех функций , , i . Патологические изменения у человека при остром отравлении ФА сходны с таковыми у животных и также носят неспсцифичсский характер. При смертельном исходе у человека обнаруживают петехиальные геморрагии и кровенаполнение органов , , отск легких и мозга, иногда развивается мсдиастинальная эмфизема и острая воспалительная реакция с коагулирующим некрозом в пищеводе . ЭКГ удлинение интервала и появление изоэлсктрических двухфазных зубцов Т i, i . Острая почечная недостаточность ОПН при отравлении ФА развивается вследствие влияния вещества на субклеточные структуры почек. Высокое содержание самого ФА и его токсичных метаболитов вызывает не только функциональные, но и глубокие структурные нарушения в почечной ткани. Метаболический ацидоз, сдвигающий кислотнощслочиос равновесие, усугубляет течение ОПН. Отмечена диффузная дегенерация канальцев почек , . При отсутствии клинической и морфологической специфики для диагностических целей могут быть использованы биохимические показатели, характеризующие тип яда и принцип его действия прежде всего это уровень цитрата и фтора i, . Так, при смертельном отравлении человека ФАА в трупе обнаруживается цитрат в сердце 8 , в почках ,9 , а также фтор концентрация в сердце и почках 6,3 мгг. Кроме того, несомненным диагностическим подтверждением отравления ФА может служить определение самого вещества в тканях. При остром поражении ФАН с летальным исходом в моче обнаруживается до 8 , в печени ррпт, в мозге вещества i . Патогенез фторацетатного отравления сложен и окончательно не изучен. Данные, различных исследований о физиологических и биохимических ответах при интоксикации ФА необычайно противоречивы. Токсикологическая картина становится более понятной, если принимать во внимание вид животного, метаболические особенности того или иного органа или ткани, степень интоксикации и динамику показателей во времени. Подавление окислительного метаболизма клеток непосредственно или опосредованно обусловливает основные проявления токсичности ФА . Пусковым моментом в цепи патологических проявлений является блок. ЦТК, который определяет целый комплекс аномальных процессов и степень тяжести поражения. Влияние ФА на физиологобиохимический и функциональный статус клеток, органов и тканей напрямую связан с уровнем окислительного метаболизма рассматриваемого объекта. Так, например, ни ФА, ни малонат ингибитор сукцинатдегидрогеназы, СДГ не ингибируют фагоцитоз, поскольку активность ЦТК слабо развита в макрофагах ii . Особая ситуация в клетках мозга, нейронах и астроцигах этому будет посвящена отдельная глава.