Компьютерное моделирование активных центров моноаминоксидаз и создание ингибиторов с заданной селективностью

• Автор: Веселовский, Александр Владимирович
• Шифр специальности: 03.00.04
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2004
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 266 с. : ил.

Ни дтя одной из форм МАО не было найдено абсолютно специфических субстратов. Обе формы способны окислять одинаковые субстраты, а различия заключаются только в их эффективности. Было замечено, что если в окисляемых соединениях ароматический центр отделен от окисляемого азота одним или двумя углеродами, то эти субстраты предпочтительно окисляются МАО Б. Типичные примеры бензиламин и фенилэтаноламин ФЭА. Когда расстояние увеличивается до трех и более углеродов, субстраты преимущественно связываются с МАО А, хотя это правило не всегда выполняется i, . Типичным диагностическим субстратом для МАО А является серотонин. Поскольку у обеих форм МАО один и тог же кофактор, участвующий в окислении субстратов, различие в субстратной специфичности МАО А и МАО Б обусловлено различием в структуре белковой части активных центров. В таблице 4 приведены преимущественные субстраты для МАО А и Б. МАО А и МАО Б в тканях и различием в локализации этих ферментов в разных клетках. Последнее может быть особенно важно для окисления эндогенных субстратов в разных тканях i, . Среди вторичных аминов следует отметить милацемид ii, который является одновременно субстратом и ингибитором МЛО Б. Милацемид метаболизируется до глицинамида, который в последствии дает глицин, что может быть причиной его противосудорожного действия V а. V . Среди полиаминов субстратами МЛО оказались спермидин и спермин, в связи с чем было высказано предположение, что кроме основных функций разрушения нейротрансмитерных аминов и защиты клеток от внешних аминов МАО может выполнять еще и другие функции i, i, i . В частности была показана активация проапоптозного каскада при окислении дофамина, который регулируется перекисью водорода, образующейся при функционировании МАО ii . Среди третичных аминов наиболее известны производные МФТП i, , . Сам МФТП является преимущественно субстратом МАО Б, однако некоторые его производные оказались более специфичными субстратами для МАО А. Выше уже упоминалось, что метаболизм МРТР и его производных приводит к образованию МФДГ, который спонтанно окисляется до МФП. Уже вскоре после открытия, что производные МФТП являются субстратами МАО, было показано, что продукты их метаболизма являются эффективными обратимыми ингибиторами МАО Л и слабыми ингибиторами МАО Б, а МФДП мсханизмактивирусмым i ингибитором i . Механизмы и кинетика реакций, катализируемых МАО. Реакция, катализируемая МАО, состоит из двух этапов восстановительного этапа, в котором окисляется субстрат и восстанавливается ФАД, и окислительного, включающего в себя окисление ФАД молекулярным кислородом с образованием перекиси водорода. Таблица 4. Предпочтительные субстраты для МАО А А и МАО Б Б человека в условиях i viv и i vi , , . Последний неферментативным путем гидролизуется водой до аммиака и альдегида. Термодинамической особенностью окислительного дезаминирования, катализируемого МАО, является то, что амины с редокспотенциалом около 1 В окисляются молекулярным кислородом с образованием перекиси водорода, у которой потенциал равен 0,3 В, через окислительновосстановительную реакцию ФЛДФЛДН2. У последней пары редокспотенциал обычно равен 0,2 В. Каким образом происходит данная реакция в настоящее время не совсем понятно Рамсей, . Остается не до конца выясненным химический механизм окисления аминов МАО. Рамсей, . Перенос одного электрона с аминогруппы на флавин сопровождается разрывом аСН связи, что приводит к образованию аминрадикала радикалкатиона, который, теряя протон, может превращаться в карборадикал Рамсей, . Далее реакция может протекать по трем направлениям. Для субстратов с низким потенциалом окисления осуществляется передача второго электрона на образованный флавинрадикал путь а. Субстраты с высоким потенциалом окисления, возможно, взаимодействуют с аминокислотным радикалом вероятнее всего с цистеинрадикалом активного центра фермента путь Ь. Возможна также прямая передача атома водорода от аминрадикала путь с. В результате получается имин iv, . Последний неферментативным путем гидролизуется водой до аммиака и альдегида.