Биохимические закономерности действия на митохондрии модельных нейротоксинов и нейропротекторных препаратов

• Автор: Шевцова, Елена Феофановна
• Шифр специальности: 03.00.04
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2002
• Место защиты: Черноголовка
• Количество страниц: 130 с. : ил

ОГЛАВЛЕНИЕ.
ВВЕДЕНИЕ.

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

Значение .митохондрий для развития нейропатологического процесса в мозге.

Механизм кальций вызванного нарушения проницаемости внутренней

мембраны митохондрий.

ОМГ1 в митохондриях мозга. .

Роль митохондрий в индукции каскада событий, ведущих к гибели клетки.

Этиологические факторы и нарушения функционирования

митохондрий при болезни Паркинсона.

Важные этиолог ические факторы в развитии паркинсонизма.

МФТИ как модель развития паркинсонизма.
Митохондриальные нарушения при болезни Паркинсона.
Эндогенные нейротоксины как этиологическая причина паркинсонизма.
Этиологические причины и митохондриальные дисфункции при
болезни Альцгеймера.
Генетические факторы, влияющие на вероятность возникновения болезни
Альцгеймера
3Амилоид как основной эндогенный нейротоксин, вызывающий
нейродегенерацию при болезни Альцгеймера.
Возможность внутриклеточной аккумуляции рамилоидных пептидов.
Митохондрии как причина внутриклеточной аккумуляции нейротоксичных
форм рамилоида и как мишень его токсического действия.
Нарушения функционирования митохондрий при болезни Альцгеймера. Циклический азиридиниевый аналог холина как модельный нейротоксин для воспроизведения характерных признаков болезни Альцгеймера
Поиск нейропротекторных препаратов, влияющих на функции
митохондрий.
МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.
Ингибирование комплекса 1 митохондриальной дыхательной цепи и нейротоксичность.
Влияние структурных аналогов МФП на активность дыхательной цепи
митохондрий
Митохондриальные механизмы потенцирования специфического
нсйротоксического действия МФТИ дитиокарбаматами.
Влияние нейротоксинов на процесс индукции неспецифической
проницаемости митохондрий.
Индукция открытия особых митохондриальных пор специфическим
парки неоногенным нейротоксином МФП.
Влияние нейротоксинов, моделирующих нейродегенеративные процессы при болезни Альцгеймера, на митохондрии.
Исследование влияния потенциальных и известных нейропротекторов на открытие особых митохондриальных пор.
Влияние пирролхинолинхинона на особые митохондриальные поры.
Препараты для лечения болезни Альцгеймера димебон и такрин.
Эндогенный нейропротектор ацетилсеротонин
ВЫВОДЫ.
ЛИТЕРАТУРА


Кроме того, именно митохондриям принадлежит решающая роль в реагировании клетки на патогенные процессы индукцией процесса программированного самоубийства. В то же время митохондрии играют роль буферной системы для регуляции внутриклеточной концентрации кальция. Обладая способностью аккумулировать чрезвычайно высокие концентрации Са2 до ЗОмМ, митохондрии могут играть защитную или буферную роль при различных физиологических процессах, связанных с ростом внутриклеточного кальция. Однако при определнных условиях повышение концентрации Са вызывает специфический процесс появления проницаемости внутренней мембраны митохондрий в результате открытия особых белковых пор во внутренней мембране митохондрий. Эта особая митохондриальная пора II или мегаканал, представляет собой мультибелковый комплекс, образующийся в контактном участке между внутренней и внешней мембраной митохондрии, и играет важную роль в метаболической координации между цитозолем, матриксом и межмембранным пространством митохондрий , А. Р., 9. ОМИ участвует в регуляции концентрации кальция в матриксе митохондрии и в цитозоле, регуляции , грансмембранпого потенциала митохондрий и их объма, действуя как кальций, , потенциал и редоксзависимый канал с разными уровнями проводимости и слабой специфичностью . Открытый капал имеет диаметр 2. i Р. Основным каналоформирующим элементом ОМП является транслоказа алениновых нуклеотидов во внутренней мембране митохондрии см. ОМП циклоспорина Л А. Р. . Полагают, что взаимодействие ионов кальция со специфическими внутримигохондриальными центрами вызывает связывание циклофилина с адениновой транслоказой и или в результате соответствующих конформационных изменений происходит открытие поры v . Со стороны внешней мембраны митохондрий комплекс адениновый транспортрциклофилин взаимодействует с потенциал зависимым анионным канатом V, называемым также митохондриальным порином М. Кроме того, предполагается, что в формировании и регуляции ОМП участвуют и периферический бензодиазепиновый рецепторРВЯ, образующий трехмерный комплекс с адениновым транспортром и мори ном, и основной регуляторный фермент гликолиза гексокиназа, взаимодействующая с порином, и креатинкиназа, расположенная в межмембранном пространстве митохондрий Р. . Показано также, что антиапоптотические и проапототические белки семейства Ьс12 и Ьах связываются непосредственно с ОМП, регулируя е состояние . . Схема 1. Состав ОМП Р. i Очевидно, что ОМП является сложным белковым конгломератом, однако состав, структура и механизм е функционирования ещ не определены и являются объектом интенсивных исследований и множественных предположений Всгпагсй Р. Нагар А. Р. е а1. Фундаментальным сигналом для открытия поры является связывание кальция с внутримитохондриальными специфическими участками поры. В настоящее время не известно ни одного индуктора, способного вызвать открытие СМИ в отсутствие хотя бы внутримитохондриапьного кальция. В то же время, повышение внутримитохондриального кальция само по себе может быть достаточным стимулом для открытия ОМП. Однако в некоторых случаях открытие ОМП может быть усилено другими факторами, из которых наиболее физиологически важными являются низкая концентрация адениновых нуклеотидов и окислительный стресс. Кроме того, в настоящее время выявлено значительное число возможных активаторов и или индукторов открытия ОМП, многие из которых могут иметь патофизиологическое значение. Этот ряд включает в себя ингибитор аденинового фане портера атрактилат, катионы тяжлых и переходных металлов, л изофосфолипиды, жирные кислоты, сульфгидрильные реагенты, дофамин и 6гидроксидофамин, продукты перекисного окисления, фосфат и пирофосфат, тироксин, длинноцепочечные формы ацилкоэнзима А и некоторые другие ВеглагФ Р. Ингибирование открытия поры осуществляется некоторыми агентами или условиями, предотвращающими вход кальция в митохондрии или взаимодействие индуцирующих агентов с мишенями их действия.