Участие генов, кодирующих компоненты систем гемостаза, липидного метаболизма и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, в формировании предрасположенности к ишемическому инсульту у русских и якутов

• Автор: Парфенов, Михаил Григорьевич
• Шифр специальности: 03.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2007
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 117 с. : ил.

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Этиопатогенез ишемического инсульта и факторы риска

1.2. Генетические факторы предрасположенности к ИИ

1.2. 1. Моногенные формы ИИ

1.2.2. Полигенные формы ИИ

1.2.3. Экспериментальные модели ИИ

1.3. Поиск генов, определяющих предрасположенность к полигенным формам ИИ

1.3.1. Результаты полного геномного сканирования

1.3.2. Данные, полученные с использованием подхода генкандидат

1.3.3. Результаты применения метода метаанализа

1.3.4. Результаты исследования сочетанных ассоциаций
2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2.1. Объект исследования
2.2. Использованные реактивы
2.3. Выделение геномной ДНК из периферической крови
2.4. Геномное типирование
2.4.1. Анализ полиморфизма Ав ТЬгЗ А1а гена альфафибриногена ПЦРПДРФ
2.4.2. Анализ полиморфных участков С9Т и С8Т в гене бетафибриногена ПЦРПДРФ
2.4.3. Анализ полиморфного участка А1 Г гена АРОЕ ПЦРБЗР
2.4.4. Анализ полиморфного участка Т7С гена АРОЕ ПЦРПДРФ
2.4.5. Геномное типирование эпсилонполиморфизма гена
АРОЕ ПЦРПДРФ
2.4.6. Анализ полиморфного участка Т5в гена ЬРЬ ПЦРПДРФ
2.4.7. Анализ полиморфизма Св Бег7Тег
гена 1Р1, ПЦРПДРФ
2.4.8. Анализ полиморфизма 1Л гена АСЕ
2.4.9. Анализ полиморфизма вА СМАВ
гена СМА ПЦРПДРФ
2.5. Статистический анализ
3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
3.1. Выбор генов и их полиморфных участков для анализа ассоциации с ИИ
3.1.1. Полиморфизм генов РОЛ и РОВ
3.1.2 Полиморфизм генов АРОЕ и 1Р1
3.1.3. Полиморфизм генов АСЕ и СМА
3.2. Анализ этнических различий в распределении аллелей
и генотипов проанализированных полиморфных участков у русских и якутов
3.3. Анализ ассоциации аллелей и генотипов исследованных генов с
ИИ у русских и якутов
3.4. Комплексный анализ генетической предрасположенности к ИИ с
учетом пола и возраста с использованием алгоритма АРБатрег
3.5. Комплексный анализ связи носительства аллелей, генотипов и их сочетаний с тяжестью АГ, предшествующей развитию ИИ
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
СИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АГ артериальная гипертензия АД артериальное давление ГИ геморрагический инсульт ИИ ишемический инсульт КТ компьютерная томография ЛП липопротеины
МРТ магнитнорезонансная томография ОР относительный риск
Г1ДРФ полиморфизм длины рестрикционных фрагментов
п.н. пара нуклеотидов
ПЦР полимеразная цепная реакция
НЦР ПЦР с использованием набора аллелеспецифических праймеров
РААС рснинангиотснзинальдостероновая система
ср. возраст средний возраст
ЦНС центральная нервная система
ЭДТА этилендиаминтетраацетат
ЭКГ электрокардиография
АСЕ ген, кодирующий ангиотензинпревращающий фермент
АСЕ ангиотензинпревращающий фермент
АРОЕ ген, кодирующий аполипопротеин Е
ароЕ аполипопротеин Е
СМА ген, кодирующий химазу
СМА химаза
дистилированная Н2О
диметилсульфоксид i xi
ЕМ максимизация математического ожидания xi xiii
ген, кодирующий альфафибриноген
альфафибриноген
ген, кодирующий бетафибриноген
бетафибриноген
ген, кодирующий липопротсинлипазу
липопротеинлипаза
I доверительный интервал i iv
локус количественных признаков iiv i
стандартное отклонение vii
додецилсульфат натрия i
склонные к возникновению инсульта спонтанногипертензивные крысы iv
однонуклеотидный полиморфизм i i i
ЫДЬГтетраметилэтилендиамин ii
ВВЕДЕНИЕ


Ее практическая значимость определяется возможностью проводить превентивную терапию, компенсирующую генетически обусловленные неблагоприятные особенности функционирования систем гемостаза, липидного обмена и РААС для тех лиц, у которых выявлена наследственная предрасположенность к ИИ и предшествующей ему АГ. В подавляющем большинстве случаев ИИ представляет собой мультифакториальное комплексное заболевание, т. ИИ относится к острым нарушениям мозгового кровообращения. Это остро возникающее поражение головного мозга сосудистого генеза, характеризующееся стойкими менингеальными, общемозговыми и очаговыми симптомами или их сочетанием. Из общей группы инсультов ИИ, или инфаркт мозга, выделяют на основе патоморфологических особенностей. Он является следствием резкого раничения притока крови к головному мозгу. Кроме ИИ, в общую группу входят более редко встречающиеся геморрагические инсульты ГИ, характеризующиеся кровоизлиянием в ткань мозга, подоболочечные пространства или в желудочки, и смешанные формы заболевания, при которых имеется сочетание очагов ишемии и геморрагии. Факторы риска развития ИИ можно разделить на модифицируемые относительные и немодифицируемые 7. Некоторые авторы делят факторы риска ИИ на определенные и возможные. К немодифицирусмым, или неустранимым, факторам риска относят возраст, пол, расу и наследственность. С увеличением возраста отмечено нарастание частоты ИИ от 0, на человек лет до , на человек лет и старше 8. В большинстве возрастных групп ИИ у мужчин возникает чаще, чем у женщин 2. Кроме того, из данных литературы известно, что частота инсульта различна у разных рас 9. Так, монголоиды, особенно китайцы и японцы более подвержены инсульту, чем европеоиды, а смертность от инсульта у представителей негроидной расы вдвое выше, чем у европеоидов. Модифицируемые, или устранимые факторы риска представляют собой артериальную гипертензию, гиперхолсстеринемию, сахарный диабет, курение, злоупотребление алкоголем, фибрилляцию предсердий. Кроме того, в последние годы в качестве факторов риска рассматривают повышенный уровень фибриногена, гипергомоцистеинсмию, воспалительные и инфекционные заболевания 9. В развитии ИИ также установлено значение климатических и геофизических факторов, в частности низкой температуры окружающей среды, пониженного атмосферного давления, выраженных колебаний солнечной и геомагнитной активности ,. Среди модифицируемых факторов риска ведущую роль в развитии ИИ играет АГ, в особенности при атеросклерозе сосудов головного мозга . АГ является наиболее распространенным фактором риска независимо от географического положения и этнической принадлежности населения , . У больных АГ вероятность развития инсульта повышена в раза , . Чем ниже уровень артериального давления, вне зависимости от наличия или отсутствия АГ, тем меньше вероятность инсульта . При этом опасность развития цереброваскулярных нарушений может зависеть не только от уровня АД, но и от продолжительности течения АГ . Важно отметить, что большинство случаев инсульта были зарегистрированы у больных с пограничной или мягкой АГ. Результаты исследований показывают, что уровень медиаторов АГ, таких как ангиотензинлреврашающий фермент, ангиотензин II и т. ИИ независимо от уровня повышения АД 8. Какойлибо одной причины, объясняющей такое значительное воздействие АГ на возможность возникновения ИИ, повидимому, нет. Можно выделить несколько основных механизмов влияния АГ на риск возникновения ИИ усугубление атсротромботического поражения артерий крупного калибра, дестабилизация атеросклеротических бляшек и возникновение эмболов, формирование гипертонической микроангиопатии, истончение сосудистой стенки формирование аневризм. Перечисленные нарушения часто развиваются параллельно. Кроме того, важной проблемой является влияние повышенного АД на морфофункциональное состояние головного мозга. Длительное существование АГ включает основные механизмы развития хронического патологического нейродегенеративного процесса в ткани головного мозга хроническое воспаление, изменение проницаемости гематоэнцефалического барьера и аутоиммунизацию организма к собственным нейроспецифическим белкам с последующим вторичным аутоиммунным повреждением головного мозга, митохондриальную дисфункцию и оксидантный стресс, апоптоз и дефицит трофических факторов.