Структурная организация гена нейрогранина человека

• Автор: Мерцалов, Илья Борисович
• Шифр специальности: 03.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2001
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 91 с. : ил

Вторичный мессенджер 1Р3 инозиттрифосфат регулирует проникновение 2 в цитозоль из внутренних резервов клетки гладкого эндоплазматического реликулума i С. Ivi , . Большая часть кальция связывается белками среди них кальмодулин КаМ, легкая цепь миозина, которая является аналогом кальмодулина в сократительных структурах, ировальбумин кальцийсвязывающий белок и другие белки, связывающие Са2 с высоким сродством ii А. Особая роль принадлежит кальмодулину. Связывание Са кальмодулином изменяет его конформацию и влияет на способность связывать другие белки. Нормальная концентрация Са2 в цитозоле такова, что он не связывается с КаМ. При повышении концентрации до 1 мкМ четыре связывающих центра заполняются ионами Са2 и Са2КаМ становится многофункциональным активатором Са2КаМзависимые протеинкиназы фосфорилируют легкую цепь миозина. Са2КаМКаМ киназа I фосфорилирует синапсин I, и, таким образом, влияет на процесс выброса медиатора КаМкиназа III фосфорилирует рибоеомальный фактор элонгации 2, что ингибирует синтез белка. Важнейшая роль принадлежит КаМкиназе II, которая составляет 2 ог тотального белка гиппокампа и является главной мишенью для Са2 , который проникает через рецепторы в процессе генерирования . КаМкиназа II фосфорилирует МАР2 i i i, тирозингидроксилазу, триптофангидроксилазу, тубулин, синапсин I ii и V М. Остальные белки цитоплазмы способны связывать забуферевать Са2, ограничивая его концентрацию в свободном состоянии i М. Проникновение Са2 в цитоплазму происходит через Са2 каналы, которые подразделяются на потенциалзависимые и лигандзависимые. Потснциалзависимыс каналы находятся в основном в пресинаптической мембране и высокоспецифичны для Са2. В пресинаптической мембране Са2 регулирует выброс медиатора из синаптических везикул i . Па постсинаптической мембране некоторые лигандзависимые рецепторы никотиновый ацетилхолиновый и ЫметилПаспартатныс рецепторы пропускают Са2 наряду с моновалентными катионами и К i , и др. Кальмодулин КаМ обладает чрезвычайно высокой эволюциоонной консервативностью он обнаружен во всех эукариотических клетках и сравнительный анализ последовательностей белков довольно далеких видов животных выявляет очень высокую степень гомологии, а, например, среди млекопитающих 0 идентичность i , и др. Предполагалось, что и белкимишени, с которыми связывается КаМ, имеют сходные КаМсвязывающис домены. Однако, оказалось, что такие домены сильно различаются и классификация их чрезвычайно затруднена, вследствие низкого сходства КаМсвязывающсй последовательности различных белков. Связывающая последовательность представляет собой около а. Синтетические члснныс пептиды, чередующие гидрофобные и положительно заряженные гидрофильные а. КаМ с высокой афинностью в 0, М , при 7. К.Т. Огас1о МУ. Р., . Рентгеноструктурный и ЯМР анализ КаМ, связанного с пептидами, повторяющими КаМсвязывающие последовательности различных белков, позволили создать пространственную модель взаимодействия КаМ и КаМсвязывающих доменов рис. Рис. Л молекула кальмодулина, связавшая Са2 С и Ыконцевые глобулы, связавшие по 2 иона Са2, соединены центральной альфаспиралью Б Са кальмодулин, связавший пептид структура центральной альфаспирали нарушается и образует петлю, при этом С и Ыкоицсвые глобулы сближаются и образуют пептидсвязывающий туннель. Пептид в альфасниральной конформации изображен в центре туннеля АГзЬаг М. Эта модель подразумевает, что связывающий домен КаМ центральная ачьфаспираль изгибается и огибает КаМсвязывающий домен белкамишени, образуя какбы туннель. КаМ состоит из 8 а. Структура КаМ представляет собой чередование структурированных аспиральных и неструктурированных областей молекулы, известных иод названием . КаМ содержит парный мотив, где в центре располагается аЕспираль, а под, примерно одинаковыми углами к ней, в С и концах молекулы расположены асниральные мотивы. Углы, под которыми расположены мотивы относительно Емотива зависят от количества иоиов Са 2, либо 4, которые связал КаМ. В отсутствие ионов кальция боковые мотивы и глобулярные и Сконцы КаМ закрывают центральный Емотив.