Полиметиленовые производные нуклеиновых оснований с φ-функциональными группами. Синтез и свойства

• Автор: Комиссаров, Всеволод Владимирович
• Шифр специальности: 03.00.03, 02.00.10
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2005
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 129 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
Введение
Глава 1. Обзор Литературы. Методы синтеза и биологическое значение негликозидных аналогов нуклеозидов.

1.1. Алзсилирование нуклеиновых оснований.

1.1.1. Алкилирование нуклеиновых оснований пиримидинового ряда.

1.1.2. .Алкилирование нуклеиновых оснований пуринового ряда.

1.2. Присоединение нуклеиновых основании по Михаэлю как метод синтеза негликозидных ациклических аналогов нуклеозидов.

1.3. Применение реакции Мицунобу к синтезу негликозидных аналогов нуклеозидов.

1.4. Реакции циклизации в синтезе негликозидных аналогов нуклеозидов.

1.4.1. Применение реакций циклизации в синтезе негликозидных аналогов нуклеозидов пиримидинового ряда.
1.4.2. Применение реакций циклизации в синтезе негликозидных аналогов нуклеозидов пуринового ряда.
Глава 2. Обсуждение результатов.
2.1. Полиметиленовые производные нуклеиновых оснований с концевой
Рдикарбонильной группой.
2.1.1. Получение алкилирующих реагентов с концевой Рдикарбонильной группой.
2.1.2. Получение полиметиленовых производных пиримидиновых и пуриновых нуклеиновых оснований с концевой Рдикарбонильной группой с использованием реагента 9а.
2.1.2. Получение полиметиленовых производных нуклеиновых оснований с концевой
Рдикарбонильной группой с использованием реагентов 9Ь и 9с.
2.2. Полиметиленовые производные нуклеиновых оснований с концевой
фенилкетогруппой.
2.2.1. Получение алкилирующих реагентов с концевой фенилкетогруппой.
2.2.2. Получение полиметиленовых производных нуклеиновых оснований с концевой фенилкетогруппой с использованием реагента 6а.
2.2.3. Получение полиметиленовых производных нуклеиновых оснований с концевой фенилкетогруппой с использованием реагентов 6Ь6с1.
2.3. Биологическая активность полиметиленовых производных нуклеиновых оснований с концевыми функциональными группами.
Глава 3. Экспериментальная часть.
Выводы
Литература


Липофильность молекулы лекарства способствует лучшему проникновению последнего через гематоэнцефалический барьер и более эффективному захвачу клетками. А2Т были синтезированы его многочисленные гидрофобные пролекарственные формы производные по 5ОНгруппе. Таким образом, было выявлено соединение 4, имеющее ЕС до раз меньшее, чем для А2Т в культурах клеток 8. Наряду с А2Т и другими нуклеозидными ингибиторами, связывающимися в активном центре обратной транскриптазы ВИЧ, существует ряд ингибиторов, связывающихся в гидрофобном кармане, расположенном вблизи полимеразного каталитического центра, причем это взаимодействие не влияет на связывание нуклеотидного аналога. В связи с этим актуальным направлением исследований является изучение ингибиторов смешанного типа, одновременно связывающихся с двумя упомянутыми сайтами. Молекулы ингибиторов подобного типа содержат остаток нуклеозидного ингибитора, отделенный от остатка ненуклеозидного ингибитора спейсером, как правило гидрофобным 9. Исследования полиметиленовых производных нуклеиновых оснований с различными концевыми функциональными группами, выполненные ранее в нашей лаборатории ,, позволили выявить несколько соединений, ингибирующих или даже активирующих обратную транскриптазу ВИЧ. Соединения 5 эффективно ингибирут тимидин фосфорилазу Е. И за счет связывания фосфонатной группы в фосфатсвязывающем участке фермента, остаток тимина связывается в 2,дезоксинуклеотидсвязывающем участке. Указанный фермент изучается в качестве модели тимидин фосфорилазы человека фермента, уровень которого в многочисленных видах опухолей человека значительно повышен, более того, имеется ряд указаний на его вовлеченность в процессы ангиогенеза и апоптоза. Кристаллографические исследования пуриннуклеозидфосфорилазы, выявившие в ее активном центре три связывающих участка гуанинсвязьгвающий, гидрофобный карман, фосфатсвязывающий привели авторов работ , к ингибиторам данного фермента общей формулы 6. ЯН 9, ЯН
Ингибиторы пуриннуклеозидфосфорилазы рассматриваются в качестве препаратов для лечения различных аутоиммунных дисфункций, лейкемии и предотвращения отторжения трансплантированных органов. Спектр применения гидрофобных производных нуклеиновых оснований не ограничивается исследованиями по ингибированию ферментов, явно содержащих в своем активном центре участок связывания нуклеинового основания. Так соединение 7 великолепно ингибирует липопротеин зависимую А2 фосфолипазу фермент, расщепляющий липопротеины низкой плотности до лизофосфатидил холина и окисленных жирных кислот. Эти вещества, как известно, играют значительную роль в развитии атеросклероза. Соответственно ингибиторы этого фермента являются потенциальными препаратами для лечения атеросклероза. При разработке антипсихотических агентов, не вызывающих экстрапиримидальных побочных эффектов, исследователями была выявлена большая группа гидрофобных производных пурина 8, обладающих значительной активностью
МН СН23
7
ША1к ПА1кСЫО ИАН. ЯН С1 СР3 ЫНА1к ИСН32 ОА1к БСН,. К группе нуклеозидных аналогов, преимущественно действующих на Тлимфоциты, относятся соединения, в которых остаток аргинина отделен от пуринового остатка полимегиленовым линкером длиной в пять углеродных атомов 9 . Из вышеприведенных литературных данных следует важность изучения новых полиметиленовых производных нуклеиновых оснований с концевыми функциональными группами в качестве потенциальных ингибиторов ферментов, что в ряде случаев поможет уточнить строение их активного центра и особенности механизма функционирования. При этом особенно ценной является легкореализуемая возможность плавного изменения геометрии молекулы ингибитора за счет длины полиметиленового спейсера. Следует добавить, что соединения, содержащие два остатка нуклеиновых оснований, разделенных полимегиленовым спенсером различной длины , , служат моделями для изучения стекингвзаимодействий нуклеиновых оснований ,. Причем если остатки различные, например аденин и тимин , то в неполярных растворителях доминирующим типом внутримолекулярных взаимодействий становится образование водородных связей .