Новые гидроксиламинсодержащие аналоги агматина и биогенных полиаминов

• Автор: Симонян, Алина Руслановна
• Шифр специальности: 03.00.03, 02.00.10
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2008
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 140 с.

Возникающий карбоанион протонируется по Саатому и образовавшийся альдимин превращается в и исходный внутренний альдимин. Следует отметить, что зависимое декарбоксил ирование От происходит с сохранением ДО конфигурации исходного От. Рис. Механизм действия ОЕС. Каталитически активная ОЭС представляет собой димер с двумя активными центрами, в формировании которых принимают участие аминокислотные остатки обеих субъединиц . Табл. Субъединичный состав и мол . Источник фермента Мол. Мышь 0 . Каждая субъединица состоит из домена, который представляет собой цилиндр, связанного с кофактором, и СООНдомена имеющего преимущественно складчатую структуру. Активные центры фермента расположены между АДОгдоменом одной субъединицы и СООНдоменом другой ,. Важной особенностью структуры фермента является весьма слабое взаимодействие между субъединицами, приводящее к тому, что димерная форма находится в равновесии с неактивными мономерами даже при физиологических условиях. Кофермент образует внутренний альдимин с остатком ,,. Остаток 0 обеспечивает правильный1 перенос протона на промежуточный продукт декарбоксилазной реакции. Замены этой аминокислоты на или приводят к значительному уменьшению активности фермента, и катализирует уже декарбокенлирование, сопряженное с трансаминированием . Активность и метаболизм регулируется но принципу обратной связи высокая концентрация полиаминов уменьшает, а низкая увеличивает активность . Важная роль в этих процессах отводится полиаминопосредованнон индукции небольшого регуляторного белка , названного антизимом 1 ,. АТФзависимо и убиквитин независимо 7,, хотя для распада большинства белков большинству белков, происходящему в протеасомах, необходим убиквитин ,. Возможно 1, связываясь с , вызывает коиформационные изменения, приводящие к обнажению Сконца молекулы , имеющего характерные последовательиости . Комплекс 1 диссоциирует в присутствии стимуляторов роста, а также под действием ингибитора антизима I, сродство которого к выше, чем у . Необходимо отметить, что существует еще и 2 осуществляющий регуляцию транспорта иолиаминов и практически не стимулирующих протеолиз ,. Исследования возможностей и путей специфического ингибирования проводились, основываясь на уже апробированных для других зависмых ферментов стратегиях. Для торможения . Обратимые ингибиторы на основе аналогов Огп. Исследование взаимодействия аналогов и От с позволило произвести первичную оценку топографии активного центра фермента и выявить основные критерии, которым должен удовлетворять иш лбитор, имеющий хорошее сродство к ферменту на обратимой стадии. Для аналогов От предпочтительной является . Вклад аСООН группы аналогов От в связывание с ферментом остается не вполне ясным. Так, она может быть заменена на остаток тетразола , однако фосфоновый аналог От обладает низким сродством к ферменту . Вместе с тем известны эффективные конкурентные ингибиторы производные . Расстояние порядка 6 А между двумя атомами азота является оптимальным . Скорее всего, От находится в активном центре в вытянутой конформации. Замещение атома водорода при ауглеродном атоме От мстильной группой незначительно снижает сродство к ферменту, тогда как дальнейшее увеличение размера алкильного фрагмента до бутильной группы приводит к резкому снижению сродства . Введение гидрофильных заместителей в положение От или аМеОт приводит к потере сродства к ферменту ,, тогда как гидрофобные заместители галоид, метил у руглеродиого атома мало влияют на связывание аналога в активном центре фермента ,. Участок активного центра фермента, ответственный за связывание 5аминогрунпы субстрата весьма чувствителен к стерическим параметрам субстрата, а Лг5замещепные орнитины не обладают субстратными свойствами. Напротив, введение заместителей по 8углеродному атому субстрата практически не влияет на связывание аналогов с ферментом, что подтверждается хорошим сродством 1,4диаминоциклогексан1карбоновой кислоты . Среди аналогов От, обратимо ингибирующих , одним из наиболее эффективных оказался аМеОт .