Новые биологически активные аналоги полиаминов

• Автор: Григоренко, Николай Александрович
• Шифр специальности: 03.00.03, 02.00.10
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2005
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 132 с. : ил.

1. Введение. , ,

2. Обзор литературы.

2.1. Методы избирательной защиты первичных и вторичных аминогрупп в полиачипах.

2.2. Синтез полиаминов и их аналогов

2.2.1. Методы алкилирования.

2.2.2. Методы восстановления.

2.2.3. Присоединение по Михаэлю

2.2.4. Реакция Мицунобу . .

2.2.5. Твердофазный синтез полиаминов

2.3. Регуляция активности ферментов катаболизма полиаминов

2.3.1. СпермидинсперминЛацетилтрансфераза. .

2.3.2. Полиаминоксилаза.
3. Результаты и обсуждение
3.1. 1Метаболически устойчивые аналоги полиаминов.
3.1.1. Синтез рацемических амстилполиаминов.
3.1.2. Получение Уаиетиламетилспермидина
3 Оптические изомеры аметилполиаминов .
3.2. Новый изостерный зарядодефицитный аналог спермина i.
3.2.1. Дизайн структуры i и его биохимически значимых производных
3.2.2. Синтез i. .
3.2.3. Синтез ацетильных производных i. . .
3.2.4. Синтез бисэтил i. .
3.3. Исследование субстратных свойств аметипполиаминов по отношению к ферментам катаболизма
полиаминов i vi.
3.4. Биологические эффекты и метаболизм аметилполиаминов i viv
3.5. Взаимодействие i с ДНК в модельных системах
3.5.1. Конденсация ДНК поп действием i.
3.5.2. Комплексообразуюшис свойства i
4. Экспериментальная часть. . .
4.1. Синтез аналогов полиачинов.
4.1.1. Синтезы рацемических , , . и .
4.1.2. Синтезы оптических изомеров , и ,
4.1.3. Синтезы i, его бисэтильного и .ионоацетильных производных
4.2. Защита ДНК от свободнорадикальных повреждений при помощи i
4.3. Взаимодействие i с молекулярными конструкциями ДНК
4.4. Конденсация ДНК под действием в нейтральной и слабокислой среде
5. Выводы
6. Список литературы. тг.г
Список использованных


Синтез неизвестных ранее оптических изомеров аметилполиминов и изучение возможностей их использования в качестве метаболически устойчивых миметиков спермидина и спермина i vi и i viv являлся второй задачей настоящей работы. Биологические эффекты полиаминов и их аналогов определяются геометрией молекулы и положительным зарядом протонированных аминогрупп. В то время как зависимость биологических эффектов аналогов спермина и спермидина от их строения исследовалась весьма подробно, вклад зарядовой составляющей остается малоизученным. Зарядодефицитные аналоги полиаминов оказались полезным инструментом в подобных исследованиях. Рациональным подходом к созданию веществ этого типа является понижение основности аминогрупп при минимальном искажении геометрии молекулы. Учитывая данное ограничение, существует не много способов конструирования таких структур. Поэтому третьей задачей настоящей работы являлся дизайн и синтез оригинального зарядодефицитного аналога Брт и его биохимически значимых производных. Обзор литературы. Полиамины и их аналоги имеют, как правило, достаточно простую структуру, тем не менее, их синтез весьма сложен и трудомок. Это связано с монотонностью структуры целевых соединений и с необходимостью избирательной функционализации первичных и вторичных аминогрупп в одной молекуле. Кроме того, высокая полярность конечных и многих промежуточных соединений создат дополнительные проблемы при их выделении и очистке. Однако в связи с перспективностью использования аналогов полиаминов для лечения различных заболеваний, в том числе и для химиотерапии рака, за последние лет были разработаны эффективные подходы к получению разнообразных соединений полиаминной природы. Методы избирательной защиты первичных и вторичных аминогрупп в полиаминах. Одной из основных проблем в синтезе полиаминов и их аналогов является необходимость избирательной функционализации первичных и вторичных аминогрупп, реакционная способность которых весьма близка. СРООЕьТЬОМеСМ и КНа1основание Ш К2СОМеОНЛ0 или ЫНдОНМеОН у ВосМеОН. Известно несколько реагентов, которые селективно реагируют с первичной аминогруппой в присутствие вторичной. Самым простым из них является этиловый эфир трифторуксусной кислоты 3. Возможности его использования в синтезе полиаминов иллюстрируются схемой 1. Обработка Брб этилтрифторацетатом при пониженной температуре приводит к терминально дизащишнному производному 1, которое далее может быть модифицировано по вторичной аминогруппе. Этим способом могут быть получены аналоги полиаминов разветвлнного строения. Обработка соединения 1 ВосгО и последующее селеетпвное удаление трифторацетильных групп приводит кУВосспермидину, который является удобным интермедиатом в синтезе линейных аналогов полиаминов. Преимуществами этилтрифторацетата являются его доступность и высокая селективность по отношению к первичной аминогруппе. Использование ооксибензальдегидов для защиты первичной аминогруппы лежит в основе другой схемы селективной модификации вторичной аминогруппы в присутствие первичной 4. Салициловый альдегидТНР и СЬгС1ЯНРН0ЫаНС0з ш СН3ОМН2ТНР Обработка первичного амина эквимолярным количеством салицилового альдегида при комнатной температуре приводит к основанию Шиффа 2, стабилизированному водородной связью Схема 2. Вторичная аминогруппа в этих условиях в реакцию не вступает. ШотгенБауману. Главным преимуществом этого метода является возможность удаления салицилиденовой защиты в очень мягких условиях Ометилгидроксиламиноснование при комнатной температуре, что делает е полезной при наличии в молекуле других основно и кислотолабильных групп. Кроме того, все превращения проводятся опероО с высоким выходом. Широко распространнным в синтезе полиаминов и удобным в работе реагентом для защиты первичных аминогрупп является 2тетбутоксикарбонилоксиимино2фснилацетонитрил ВосОМ 5. ВосОЫ Ц СН2СНСМСН2С Ш Н2МРснея. В соответствии со схемой 3, этот реагент позволяет селективно защищать первичные аминогруппы для последующей модификации вторичных. В работе 6 для избирательной зашиты первичной аминогруппы был предложен о нитрофенилсульфонилхлорид Схема 4. Схе. Схе. МзСЬаНСОГНГ.