Использование принципа максимального правдоподобия при решении фазовой проблемы в кристаллографии макромолекул

• Автор: Петрова, Татьяна Евгеньевна
• Шифр специальности: 03.00.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2000
• Место защиты: Пущино
• Количество страниц: 132 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
ГЛАВА I. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ВЕРОЯТНОСТЬЮГО ПОДХОДА ПРИ РЕШЕНИИ ФАЗОВОЙ ПРОБЛЕМЫ В РЕНТГЕНОВСКОЙ КРИСТАЛЛОГРАФИИ ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.
1.1 Основная идея и три основных этапа вероятностного подхода к решению фазовой проблемы.

1.2 Классические прямые методы.

1.2.1 Успехи прямых методов

1.2.2 Проблема перебора больших фазовых наборов

1.2.3 Принцип окрестностей и фазовые оболочки

1.2.4 Развитие и применение прямых методов к решению структур, содержащих более ста атомов
1.2.5 Ограниченность классических прямых методов для решения фазовой проблемы для макромолекул
1.3 Использование статистического принципа максимального правдоподобия в рамках развития вероятностного подхода к решению фазовой проблемы для макромолекул.

1.3.1 МЕраспределсния.

1.3.2 Сравнение статистических гипотез. Правдоподобие
1.3.3 Выбор априорного распределения координат атомов
1.3.4 Проблемы, возникающие при вычислении функции правдоподобия .
1.3.5 Стратегия поэтапного расширения набора известных фаз.
1.3.6 Анализ результатов.
1.4 Использование принципа максимального правдоподобия для оценки ожидаемых фазовых ошибок для приближенной атомной модели структуры
1.5 Использование принципа максимального правдоподобия при уточнении
атомной модели.
ГЛАВА II. ВЫБОР ОБЛАСТИ МОЛЕКУЛЫ. ВЫБОР АПРИОРНОГО РАСПРЕДЕЛЕНИЯ КООРДИНАТ АТОМОВ НА ОСНОВЕ ПРИНЦИПА МАКСИМАЛЬНОГО ПРАВДОПОДОБИЯ. ПОНЯТИЕ ОБОБЩЕННОГО ПРАВДОПОДОБИЯ.
2.1 Основная идея сравнения альтернативных областей молекулы
2.2 Выбор априорного распределения координат атомов на основе принципа максимального правдоподобия.
2.3 Выбор области молекулы среди альтернативных областей
2.4 Обобщенное правдоподобие
2.5 Контрольные критерии
2.5.1 Необходимость учитывать проблему неопределенности начала координат и энантиоморфа
2.5.2 Экспериментальные данные
2.5.3 Тесты и результаты
2.5.4 Контрольные функции.
ГЛАВА III. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОЗИЦИИ МАКРОМОЛЕКУЛЫ В
ЭЛЕМЕНТ АРНОЙ ЯЧЕЙКЕ С ПОМОЩЬЮ КРИТЕРИЯ ОБОБ1 ЦЕННОГО 1I ДОПОДОБИЯ
3.1 Постановка задачи.
3.2 Задача определения позиции молекулы может быть сведена к поиску лучшей сферической области
3.3 Два класса возможных областей.
3.4 Поиск центра с помощью одного Гауссова атома
3.5 Контрольные функции.
3.6 Стратегия тестов
3.7 Тесты и результаты
3.7.1 Комплекс аминоацилтРНКсинтетазы с тРНК
3.7.2 Рибосомная частица .
3.7.3 i .
3.7.4 РНКаза , укристаллин Ь, рибосомный фактор элонгации
3.8 Заключительные замечания.
ГЛАВА IV.ОПРЕДЕЛЕНИЕ III ЗНАЧЕНИЙ ФАЗ СТРУКТУРНЫХ ФАКТОРОВ ДЛЯ РЕФЛЕКСОВ НИЗКОГО РАЗРЕШЕНИЯ С 1ЮМОЩЫО КРИ ТЕРИЯ ОБОБЩЕННОГО ПРАВДОПОДОБИЯ
4.1 Постановка задачи.
4.2 Выбор наилучшего фазового набора среди нескольких альтернативных фазовых наборов
4.3 Использование обобщенного правдоподобия в качестве критерия при iii определении фаз низкого разрешения
4.4 Генерация вариантов.
4.5 Контрольные функции.
4.6 Тесты и результаты
4.6.1 iii определение фаз. Полный перебор.
4.6.2 iii определение фаз. Случайная генерация фазовых наборов
4.6.3 Сочетание критериев правдоподобия и связности.
4.6.4 Расширение набора фаз.
4.6.5 Зависимость результатов от зоны разрешения, по которой рассчитывается правдоподобие
4.7 Заключительные замечания
ГЛАВА V. I ЮЛ УЧЕНИЕ АПРИОРНОГО РАСПРЕДЕЛЕНИЯ КООРДИНАТ АТОМОВ АНАЛИТИЧЕСКИМ ПУТЕМ.
5.1 Постановка проблемы о поиске априорного распределения,
соответствующего максимуму правдоподобия, аналитическим путем
5.2 Приближение априорного распределения градиентом функции правдоподобия
5.3 Карты градиента функции правдоподобия для комплекса аминоацилтРНКсинтетазы с гРНК
5.4 Заключительные замечания
ПРИЛОЖЕНИЕ 1.ВЫВОД ФОРМУЛЫ ДЛЯ СОВМЕСТНОГО
РАСПРЕДЕЛЕНИЯ СТРУКТУРНЫХ ФАКТОРОВ
П1.1 Обозначения
П1.2 Аппроксимация совместного распределения структурных факторов.
П1.3 Явное представление 7 и
П1.4 Явное представление Й0.
ПРИЛОЖЕНИЕ 2.ПОЛУЧЕНИЕ АНАЛИТИЧЕСКИХ ВЫРАЖЕНИЙ ДЛЯ ПРОИЗВОДНЫХ ФУНКЦИИ ПРАВДОПОДОБИЯ ПО КОЭФФИЦИЕНТАМ ФУРЬЕ АПРИОРНОГО РАСПРЕДЕЛЕНИЯ КООРДИНАТ АТОМОВ
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ
ЛИТЕРАТУРА


Развитие технологии совершенствование методов кристаллизации белков, использование синхротронного излучения и совершенствование детекторов, что позволило сильно сократить время проведения эксперимента и существенно улучшить точность получаемых экспериментальных данных, использование все более мощных компьютеров для проведения необходимых вычислений, совершенствование методов генной инженерии, позволяющей получать модифицированные формы белков в случае, если исследуемая структура не поддастся кристаллизации, во многом определяет то, что перечисленные методы продолжают развиваться и широко применяться в мире. Однако, наряду с этим существует огромный интерес к созданию новых подходов к решению фазовой проблемы для макромолекул. К одному из таких направлений принадлежат исследования возможности использования для этой цели вероятностного подхода, на основе которого были созданы прямые методы решения низкомолекулярных структур. Непосредственное использование процедур прямых методов применительно к макромолекулам к успеху не приводит изза принципиальных ограничений, лежащих в основе этих методов, на число атомов исследуемой структуры. Здесь необходимо создание новых методик, учитывающих качественно иную ситуацию для больших белков и макромолекулярных комплексов с числом атомов, превышающих . Привлекательность идеи использования вероятностного подхода для решения макромолекулярных структур состоит в том, что фазовая проблема в рамках этого подхода решается аЬтШо. Это означает, что в качестве исходных данных используются только результаты эксперимента, полученные с нативной структурой, и не требуется ни наличия модели, ни проведения дополнительных рентгеновских экспериментов. Данная работа посвящена исследованию возможности использования статистического моделирования и принципа максимального правдоподобия при решении фазовой проблемы для макромолекул на низком разрешении. Рефлексами низкого разрешения в кристаллографии являются рефлексы, находящиеся в малоугловой зоне рассеяния. Актуальность такой задачи определения фаз низкого разрешения связана с тем, что возможны два подхода к определению фаз для макромолекул. Согласно одному ставиться задача оценить значения фаз сразу для всех рефлексов, для которых есть экспериментальные данные, а затем уточнять полученные значения. Согласно другому, сначала определяются значения фаз для рефлексов только низкого разрешения, а затем этот набор расширяется и уточняется Xi . Кроме того, в ряде случаев, а именно для больших макромолекулярных комплексов, когда модель очень низкого разрешения представляет интерес сама по себе, например модель рибосомы в случае, если не удается получить дифракционную картину высокого разрешения в случае, когда макромолекула представляет собой смесь упорядоченных и неупорядоченных областей, например, нуклеиновые кислоты в вирусах, знание фаз низкого разрешения представляет большой интерес v, . Первая глава настоящей работы содержит обзор литературы, кратко отражающий развитие идей по использованию вероятностного подхода в рентгеновской кристаллографии. Вторая глава посвящена задаче определения iii области молекулы, которая является первым этапом решения фазовой проблемы при низком разрешении. Для выбора области молекулы из набора альтернативных областей предлагается критерий обобщенного правдоподобия, являющийся аналогом статистического правдоподобия,. Показано, что задача выбора ггаилучшей области молекулы может быть сведена к выбору априорного распределения координат атомов неизвестной структуры из некоторого класса априорных распределений. Для каждой тестируемой области значение критерия обобщенного правдоподобия оценивается с помошью специальной компьютерной процедуры. Задача поиска наилучшего фазового набора может быть сведена к выбору наиболее вероятной области молекулы, и для такой задачи может быть применен критерий обобщенного правдоподобия. Т.о. Последняя пятая глава посвящена попытке решить задачу поиска априорного распределения, которому бы соответствовало максимальное значение функции правдоподобия аналитическим путем. Математические выкладки вынесены в Приложения 1 и 2. Изложенная в диссертации работа выполнялась в сотрудничестве с Лабораторией биологических структур Института генетики и молекулярной и клеточной биологии г. С грасбург, Франция. Работа была поддержана грантами РФФИ 4 и 9.