Синтез бесфосфорных алкильных глицеролипидов - потенциальных противоопухолевых соединений

• Автор: Романова, Светлана Геннадьевна
• Шифр специальности: 02.00.10
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2008
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 108 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

1. ВВЕДЕНИЕ.

2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

2.1 Свойства липидов с простой эфирной связью.

2.2 Создание модифицированных аналогов эдельфозина.

2.3 Биологическая активность фосфорсодержащих глицеролипидов.

2.4 Бесфосфорные глицеролипиды алкильного типа, аналоги эдельфозина

2.4.1 Структура и основные свойства катионных глицеролипидов.

2.4.2 Химический синтез бесфосфорных глицеролипидов с простой эфирной вязью.

2.4.3 Создание модифицированных форм катионных глицеролипидов

алкильного типа
2.4.4 Биологическая активность в ряду бесфосфорных алкильных глицеролипидов 2.5 Изучение механизма действия алкильных глицеролипидов.
2.5.1 Механизмы запуска апоптоза.
2.5.2 Внутриклеточные процессы активации.
2.5.3 Создание флуоресцентномеченых соединений
3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВРАБОТЫ.
3.1 ПОЛУЧЕНИЕ БЕСФОСФОРНЫХ АЛКИЛЬНЫХ ГЛИЦЕРОЛИПИДОВ С АЛИФАТИЧЕСКИМИ ПОЛЯРНЫМИ ГОЛОВКАМИ
3.2 ПОЛУЧЕНИЕ БЕСФОСФОРНЫХ АЛКИЛЬНЫХ ГЛИЦЕРОЛИПИДОВ С ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИМИ ПОЛЯРНЫМИ ГОЛОВКАМИ
3.3 Изучение биологической активности синтезированных в работе соединений
3.3.1 Оценка цитотоксичности.
3.3.2 Гемолитическая активность
3.3.3 Оценка мутагенности
3.3.4 Установление типа клеточной гибели.
3.3.5 Изучение динамики накопления катионных глицеролипидов в клетке.
3.3.6 Изучение типа клеточной гибели с помощью электронной микроскопии.
3.3.7 Изучение распределения катионных глицеролипидов в клетке, установление мест их наиболее вероятной локализации.
4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.
5. ВЫВОДЫ.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Так, создание структур с варьируемой длиной спейсера, изменением его природы и типа связывания с глицериновым остовом, а также получение соединений с различным набором катионных головок позволит выявить закономерность проявления цитотоксической активности соединениями этого типа в зависимости от их структурных особенностей. Настоящая работа выполнена в соответствии с планом научных исследований кафедры ХТБАС МИТХТ им. М. В. Ломоносова по теме 1Б45 Разработка химических и биотехнологических методов модификации биологически активных соединений с целью моделирования жизненно важных процессов в природе и создания новых лекарственных препаратов при поддержке грантов РФФИ, проекты 2а и 2. Получение алкильных глицеролипидов с аминами алифатического ряда в полярном домене. Синтез катионных глицеролипидов с простой эфирной связью, содержащих гетероциклические основания в качестве катионной головки. Исследование противоопухолевой и гемолитической активности полученных соединений. Проверка мутагенных свойств и изучение динамики накопления катионных глицеролипидов в неопластических клетках. Выявление взаимосвязи структурабиологическая активность в ряду синтезированных соединений. Среди фосфорсодержащих глицеролипидов с простой эфирной связью, долгие годы удерживающих первенство по созданию лекарственных препаратов на их основе наиболее изученным является 10октадецил20метилгасглицеро3фосфохолин i, 1, ЕТОМе . Это синтетический аналог фактора активации тромбоцитов ФАТ ацильного фосфорсодержащего глицеролипида природного биорегулятора, обладающего широким спектром биологической активности. С точки зрения химической классификации эдельфозин является родоначальником и ярким представителем особого класса соединений алкилфосфохолинов. Данные глицеролипиды в свом большинстве, обладая селективным цитотоксическим эффектом по отношению ко многим линиям опухолевых клеток, зарекомендовали себя в качестве потенциальных агентов химиотерапии рака. Этот ряд соединений на фоне ацильных фосфорсодержащих аналогов видится более привлекательным в плане использования их в медицинской практике. Химическая структура алкильных глицеролипидов соединений, содержащих только простые эфирные связи в положениях С1 и С2 глицеринового скелета предполагает наличие устойчивости к воздействию фосфоррасщепляющих ферментов фосфолипаз при использовании препаратов i vi . Эдельфозин обладает сильным канцеростатическим и канцеротоксическим действием по отношению к опухолевым клеткам различных линий, в основном к лейкозу , при этом данный препарат практически не токсичен для нормальных клеток челозека . При попытке раскрыть механизм противоопухолевого действия эдельфозина выдвигались различные гипотезы, основанные на экспериментальных данных различных отечественных и зарубежных лабораторий. США, Канады, Англии, Австрии и России. Изза схожести структуры эдельфозина и его аналогов с фосфатидилхолином РС, основные исследования были сфокусированы на поиске общих закономерностей РС метаболизма эдельфозина и других представителей алкилфосфохолинов. Основной идеей, которая легла в основу теории рафтовых изменений под воздействием препаратов стало наблюдение того, что помимо самого эдельфозина некоторые другие холинсодержащие алкилфосфолипиды ингибируют РС синтез и это влияет на ингибирование клеточного роста различных линий опухолевых клеток . Кроме того, было отмечено, что среди фосфолипидов только те, что содержат холиновую группу способны проявлять противоопухолевые свойства , в отличие от липидов, содержащих другие группы, например, этаноламин, серии, аланин. Поиск структурных доменов липидов, которые в той или иной степени оказывают влияние на противоопухолевые свойства соединения продолжаются. В настоящее время действующим предположением остатся эдельфозинопосредованная цитотоксичность, наблюдение которой происходит в результате модификации биофизической структуры липидных рафтов , . В основном свойства эдельфозина и его аналогов, таких как перифозин 2 4, 5, илмофозин 3 9, , милтефозин 4 7 и других соединений, созданных на основе ФАТ как показывают исследования схожи. Многие из них, обладая апоптотической активностью, содержат активные сайты в свом строении, которые непосредственно участвуют в ингибировании опухолевых метастаз.