Синтез полиеновыхх альдегидов и их производных

• Автор: Ходонов, Андрей Александрович
• Шифр специальности: 02.00.10
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 1984
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 150 c. : ил

СОДЕРЖАНИЕ

Общая характеристика работы

1. МЕТОДЫ СИНТЕЗА МОДИФИЦИРОВАННЫХ РЕТИНАЛЕЙ

Введение .

1.1. Основные методы синтеза ретиноидов .

1.2. Получение аПЕ и изомеров ретиналя

1.3. Модификация полиеновой цепи ретиналей

1.3.1. Получение дезметильных и полиметильных аналогов ретиналя.

1.3.2. Синтез галогенсодержащих аналогов ретиналя .

1.3.3. Синтез эпоксиретиналей

1.3.4. Синтез дигидроретиналей

1.3.5. Синтез аналогов ретиналя с фиксированными конформациями полиеновой цепи
1.4. Синтез ретиналей, модифицированных по триметилциклогексеновому кольцу .
1.4.1. Получение ретиналей с модифицированным триметилциклогексновым кольцом
1.4.2. Синтез аналогов ретиналя, замещенных
по С4атому
1.4.3. Ароматические аналоги ретиналя
1.4.4. Синтез ациклических аналогов ретиналя .
1.4.5. Спинмеченые аналоги ретиналя
1.4.6. Фотоаффинномеченые аналоги ретиналя .
1.5. Смешанная модификация молекулы ретиналя
2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
Стр.
2.1. Синтез 6Е и изомеров 2Е2,6диметил8
трифенилсилилоксиокта2,6диен4ин1аля
2.2. Синтез изомерных II,дегвдроретинолов и их аналогов
2.2.1. Синтез фосфониевых солей
2.2.2. Синтез ,дегидроретинолов и их
аналогов олефинированием по Виттигу
2.3. Синтез 2 и 2ретиналей .
2.4. Синтез ароматических аналогов 2ретиналя
3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.
4. ВЫВОДЫ ПО
5. ЛИТЕРАТУРА.
6. ПРИЛОЖЕНИЕ
СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ
БО бактериоопсин.
БР бактериородопсин.
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография. ДША диметилформамид.
КССВ константы спинспинового взаимодействия. ТШ,рнр тетрагидрофуран.
Ас ацетильная группа, СНдС .
9ВВШ 9борабициклоз,3,Знонан.
БВЫ 1,5диазабицикло4,3,0 нон5ен.
Бви ,5диазабицикло5,4,0 ундец5ен.
ВССВ дициклогексилкарбодиимид.
гаг дигидропиран.
бваь диизобутилалюмогидрид,
ШАР Н,Ндиметиламинопирвдин.
НМРА гексаметапол.
ьан литийалюмогвдрид.
ъва лития диизопропиламид.
Мас метансульфохлорид ивб Пбромсукцинимид.
Ру пиридин.
тваи тетрабутиламмонийиодид. твшбс третбутилдиметилхлорсилан.
ШР тетрагидропиранильная защита.
Та он птолуолсульфокислота.
ОБШЛЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.
Актуальность


Для ретиноевой кислоты 3, а также ее производных и аналогов показано терапевтическое и профилактическое действие на некоторые виды опухолей см. Ретиналь 2 занимает ключевое положение в обмене ретиноидов, подвергаясь энзиматическому обратимому восстановлению в ретинол I и необратимому окислению в кислоту 3. Эти превращения могут быть достаточно просто осуществлены и химическими путями схема I . После установления того факта, что ретиналь в форме пгизомера 4 участвует в акте зрения, образуя с белками опсинами зрительные пигменты колбочек и палочек, сильно возрос интерес исследователей к этому полиеновому альдегиду. Как выяснилось далее, ретиналь 2 и его стереоизомеры являются хромофорными группами целого класса ретинилиденпротеидов белков, которые выполняют разнообразные функции, связанные с преобразованием световой энергии табл. I . Они являются типичными мембранными белками. Для них характерно эквимолярное соотношение хромофор апобелок, причем с последним способны связываться лишь определенные изомеры ретиналя. Первичная связь мевду хромофорной группой и полипептидной цепью осуществляется посредством протонированной альдиминной связи с аминогруппой одного из остатков лизина. Такая связь в нативных ретинилиденпротеидах не доступна действию ряда низкомолекулярных реагентов, например, гидроксиламина или борогидрида натрия. Отличительная черта спектров поглощения перечисленных хромопротеидов заключается в смещении максимума полосы поглощения в длиноволновую область, по сравнению со спектрами модельных альдиминов ретиналя с алифатическими аминами и аминокислотами. Причина возникновения такого феномена батохромного сдвигаили белкового двиг,, заключается в наличии вторичных взаимодействий между хромофором и его белковым микроокружением. К настоящему времени наиболее изучены свойства бактериородопсина БР 7 . Бактериородопсин БРО На1оЪаег1шп Ьа1оЬ1гш светозависимый транспорт Н аПЕ изгизомеры реткналя 8 с. Пигмент Рз 0 На1оЬас1ог1ит Ьа1оЪ1ига фототаксис 7 0
ную полипептидную цепь из 8 аминокислотных остатков 8,9 первичная аминокислотная последовательность установлена 9,. На основании данных, полученных в результате частичного протеолиза, химической модификации, взаимодействия с моноклональными антителами и . БР в пурпурной мембране в виде семи спиральных тяжей 7,,, . А от цитоплазматической поверхности мембраны 6, . I I 7,, . ДДН используется клеткой галобактерии для синтеза АТФ и обеспечения других жизненоважных функций 7,, . В настоящее время остаются неустановленными вторичная и третичная структуры БР, а также те аминокислотные остатки, которые входят в состав его хромофорного центра не ясен молекулярный механизм переноса протона через мембрану. Один из подходов к решению этих и других проблем заключается в определении тех требований к
структуре хромофора, выполнение которых необходимо и достаточно для сохранения определенного свойства ретинилвденпротеида. Кроме того, использование аналогов ретиналя, несущих репортерные спиновые, флуоресцентные, электроноплотные, ядра С или или реакционноспособные например, фотоаффинные группировки, позволило бы уточнить пространственную локализацию хромофорной группы. Необходимые для проведения такого рода исследований аналоги ретиналя с заданной структурой и стереохимической конфигурацией молекулы возможно получить лишь направленным химическим синтезом. ОСНОВНЫЕ МЕТОДЫ СИНТЕЗА РЕГИНОИДОВ. Наиболее полные сведения о методах синтеза и свойствах соединений природного ряда витамина А содержатся в обзорах и прекрасной монографии Ислера . Литература, излагающая пути синтеза аналогов и модифицированных производных ретиналя, не систематизирована. У, ъ число атомов ациклических синтонов. Количество предложенных способов фрагментной конденсации ограниченно, и лишь немногие выдержали испытание временем. Тип I. Образование б. К этой группе следует отнести следующие реакции I алъдольную конденсацию 2 конденсацию Кневенагеля 3 реакцию Реформатского 4 конденсацию простых или силиловых эфиров енолов с карбонильными соединениями . Тип П.