Синтез и изучение индолсодержащих гетероциклических систем на основе БИС(индолил)малеимидов

• Автор: Лакатош, Сергей Александрович
• Шифр специальности: 02.00.10
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2003
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 123 с. : ил

Оглавление
Введение

1. Обзор литературы Методы синтеза индоло2,3алирроло3,4скарбазолов

и родственных бисиндол3илмалеимидов

1.1 Введение

1.2. Методы, включающие синтез индольных субфрагментов.

1.3 Методы построения индоло2,3апирроло3,4скарбазольной системы

использующие 2,2бисиндольныс предшественники.

1.4. Методы построения индоло2,3а1пирроло3,4скарбазольной системы,

использующие бисиндолЗилэтановые этеновые предшественники.

1.5. Обзор биологических свойств индоло2,3акарбазолов и бисиндолилмалеимидов.

2. Изложение и обсуждение результатов
2.1. Синтез Малкокси производных индоло2,3апирроло3,4скарбазола
и бисиндол3илмалеимидов
2.2. Синтез бисиндол1илмалеимидов, 3арилалкил, Здиалкиламино4
индол1илмалеимвдов. Синтез диазепинов1,4 с аннелированными
малеимидным и индольным циклами
2.3. Синтез 4замещенных 3индол3илмалеимидов и их превращения под
действием протонных кислот
2.4. Биологические свойства полученных соединений
3. Экспериментальная часть.
Выводы 1Ю
Список литературы


Соединения этого класса были также выделены и из природных источников например, аркириарубины А, В и С бав были как и аркириафлавины 2яв изолированы из Агсупа ГетШа1а 3. ЯН. КМНСНО НВ6 ки ц. В недавнее время было обнаружено, что индоло2,3апирроло3,4скарбазолы с алкильными заместителями про индольном атоме азота например а,б подавляют репликацию цитомегаловируса человека НСМУ . Более подробному обзору биологических свойств соединений этих классов посвящен отдельный краткий раздел настоящего обзора. Уникальность структуры, а также ценные биологические свойства соединений, относящихся к этому классу, стимулировали значительные усилия, направленные на полный синтез природных индоло2,3апирроло3,4скарбазолов а также получение их полу или полностью синтетических аналогов. К настоящему моменту опубликовано несколько полных синтезов основных представителей этого класса природных соединений, и некоторые из них будут рассмотрены ниже. Получены новые полу и полностью синтетические производные, некоторые из которых см. Рис. Рис. Основное внимание будет уделено методам синтеза индоло2,3акарбазолов с аннелированным мелеимидным или лактамным циклом Рис. Х0 или ХН,Н соответственно, поскольку именно они представляют наибольший интерес, как биологически активные вещества. Рисунок 3. К настоящему моменту разработано более десятка методов построения этих поликонденсированных систем, которые можно разбить на три группы. Отличительной особенностью методов первой группы служит постороение в ходе синтеза одного или обоих индольных субфрагментов. Вторую группу составляют методы, использующие в качестве основных промежуточных соединений производные 2,2,бисиндола. Третья группа методов в некотором смысле противоположна второй поскольку для этих подходов характерно замыкание 22связи между индольныии фрагментами молекулы на заключительной стадии синтеза. К этой группе относятся методы синтеза на основе индольных реактивов Гриньяра и 3,4дигалогенмалеимида и методы, использующие конденсацию пары 3замещенных индольных предшественников. Мы рассмотрим последовательно эти три группы. Методы, включающие синтез индольных субфрагментов. Одной из первых схем синтеза в этой группе была двойная индолизация с использованием модифицированной реакции Фишера. Основываясь на известном синтезе индоло2,3акарбазола из циклогександиона и синтезировали серию индоло2,3апирроло3,4скарбазолов, в том числе аркириафлавин А и агликон ребеккамицина. Синтез необходимых бисарилгидразонов бьш проведн согласно Схеме 2, конденсацией За,4,7,7атетрагидро 5,6бистр и мети л с нл ило ксиизо и дол1,3диона с соответствующими арилгидразинами с выходом Схема 1. Схема 1. Использование обычных катализаторов циклизации таких, как НС1ЕЮН, НгЗО. Циклизацию удалось осуществить с помощью гриметилсилилового эфира полифосфорной кислоты РР8Е в нитрометане при нагревании до 0е С последующим дегидрированием дигидропроизводного Схема 2. Выход индолокарбазолов составлял . Схема 2. Несколько позже ОпЬЫе и ВегИге применили индолизацию по Фишеру для синтеза аркириафлавина А и его 6метильного производного. Окисление продукта циклоприсоединения Ымегилмалеимида к 2,3бистриметилсилилоксибутадиену мхлорнадбензойной кислотой привело к диону . Схема 4. Авторами был описан также синтез аркирмафлавина А и 6метиларкириафлавина А, исходя из циклогексенимидов . Циклогексеноеый фрагмент был окислен озоном до нестабильного диальдегида . Последующая конденсация с фенил гидразином привела к бисфенилгидразоиу . Двойная индолизация под действием триметилси л илового эфира полифосфорнон кислоты привела к аркириафлавину А 2а и его 6метильному производному с общим выходом и 6 соответственно. Несмотря на низкий выход, преимуществом этого метода является краткость синтеза. Другой интересный метод , был применен для синтеза аркириафлавина В и агликона стауроспорина. Бромид 4 метоксн2 лмтробснзилтрифенилфосфония был превращн в соответствующий ил ид и сконденсирован с онитрокоричным альдегидом. Продукт представлял собой смссь X и Еизомерогз, которая была превращена в чистый Еизомер под действием йода в толуоле.