Ионные равновесия в растворах пенициллинов, цефалоспоринов и их металлокомплексов

• Автор: Алексеев, Владимир Георгиевич
• Шифр специальности: 02.00.04
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2009
• Место защиты: Тверь
• Количество страниц: 252 с. : ил. + Прил. (426 с.: ил.)

Введение

1. Пенициллины и цефалоспорины

1.1. Пенициллины

1.1.1. Строение молекул пенициллинов

1.1.2. Синтез пенициллинов

1.1.3. Антимикробные свойства пенициллинов

1.1.4. Новые антибиотики структурные аналоги пенициллинов

1.2. Цефалоспорины

1.2.1. Строение молекул цефалоспоринов

1.2.2. Синтез цефалоспоринов

1.2.3. Антимикробные свойства цефалоспоринов

1.2.4. Цсфамицины
1.2.5. Оксацефемы и карбацефемы
2. Кислотноосновные равновесия в растворах пенициллинов и цефалоспоринов
2.1. Кислотноосновные и лигандные свойства функциональных групп молекул пенициллинов и цефалоспоринов
2.2. Классификация пенициллинов и цефалоспоринов по кислотноосновным свойствам
2.2.1. Антибиотики кислотного типа
2.2.2. Амфотерные антибиотики с карбоксильными и аминными группами
2.2.3. Амфотерные антибиотики с карбоксильными и аминотиазольными группами
2.3. Исследование кислотноосновных равновесий в водных растворах пенициллинов и цефалоспоринов
2.3.1. Объекты исследования
2.3.2. Концентрационные и термодинамические константы кислотноосновных равновесий
2.3.3. Компьютерное моделирование ионов исследованных антибиотиков
2.3.4. Методика метрического определения констант кислотной диссоциации
2.3.5. Расчет констант равновесий с использованием программы
2.3.6. Кислотноосновные равновесия в растворах бензилпенициллина, карбенициллина, цефалотина и цефазолина
2.3.7. Кислотноосновные равновесия в растворах ампициллина, цефалексина и амоксициллина
2.3.8. Кислотноосновные равновесия в растворах цефотаксима
2.3.9. О кислотности амидньтх групп пенициллинов и цефалоспоринов
2.4. Теоретический расчет констант диссоциации карбоксильных групп
2.5. Выводы
3. Равновесия комплексообразования в растворах пенициллинов и цефалоспоринов
3.1. Лигандные свойства пенициллинов и цефалоспоринов
3.1.1. Металлокомплексы антибиотиков кислотного типа
3.1.2. Металлокомплексы амфотерных антибиотиков
с карбоксильными и аминными группами
3.1.3. Металлокомплексы амфотерных антибиотиков с карбоксильными и аминотиазольными группами
3.1.4. Константы образования металлокомплексов пенициллинов
и цефалоспоринов
3.2. Исследование комплексообразования пенициллинов
и цефалоспоринов с катионами металлов в водных растворах
3.2.1. Взаимодействие бензилпенициллина с ионами
Са2 i2, 2, 2, 3
3.2.2. Взаимодействие ампицшшина с ионами
2, Со2, i2, 2 2
3.2.3. Взаимодействие ампициллина с ионами
2, Са2, 2, Ва2
3.2.4. Взаимодействие амоксициллина с ионами
2, Со2, i2, 2 2
3.2.5. Взаимодействие цефалексина с ионами
2, Со1, i2, 2 2
3.2.6. Взаимодействие ампициллина, амоксициллина
3.3. Квантовохимическая оценка электронодонориой способности
4. Новые методики анализа лекарственных форм пенициллинов и цефалоспоринов
4.1. Современные методы качественного и количественного определения пенициллинов и цефалоспоринов
4.2. Определение ампициллина, амоксициллина и цефалексина методом рНметрического титрования
4.3. Спектрофотометрическое определение ампициллина, амоксициллина и цефалексина с использованием солей медиН
4.4. Определение пенициллинов методом потенциометрического титрования раствором нитрата ртутиН
Заключение
Список публикаций автора по теме диссертации
Список литературы


В ряде случаев наблюдается явная несогласованность изменения условий эксперимента и изменения значений констант, например, рост значений рАГСООН с увеличением температуры и ионной силы раствора, что маловероятно. Можно предполагать, что основными причинами этого являются 1 недостаточная степень чистоты использованных антибиотиков 2 изменение состава раствора в процессе подготовки и проведения эксперимента вследствие склонности пенициллинов и цефалоспорииов к гидролизу в кислой и щелочной среде. Интересным фактом является также зависимость значений рКа от метода определения. Большинство представленных в литературе констант определено классическим потенциометрическим методом. В некоторых работах константы найдены в одинаковых условиях методами потенциометрии и капиллярного электрофореза. Во всех случаях имеется большее или меньшее различие в значениях рКт однако какаялибо тенденция завышения или занижения рКа не прослеживается. Какой метод в данном контексте заслуживает большего доверия пока остается под вопросом. Нет литературных данных о количественных взаимосвязях структурных характеристик молекул и их кислотноосновных свойств. Исследование кислотноосновных свойств было проведено для восьми широко используемых в России антибиотиков четырех пенициллинов и четырех нефалоспоринов, относящихся к различным кислотноосновным типам. Материалы раздела 2. Алексеев В. Г., Волкова И. А. Кислотноосновные свойства некоторых пенициллинов Журнал общей ХИМИИ. Т. . С. . Алексеев В. Г., Демская Е. В., Додонова М. С. Термодинамические константы кислотноосновных равновесий в растворах пенициллинов Журнал общей химии. Т. . С. . Алексеев В. Г., Демская Е. В., Милаше Е. А., Иголкин В. В. Кислотноосновные свойства амоксицнллина Журнал общей химии. Т. . С. . Алексеев В. Г., Далаидуцкая , Маркелова С. В., Авилкина Кислотноосновные свойства цсфалотнна, цефазолина и цефалексина Журнал общей химии. Г. . С. . Алексеев В. Г., Воробьев Н. В., Якубович Ю. Я. Кислотноосновные равновесия в растворах цефотаксима и цсфтриаксона Журнал физической химии. Т. . С. . Использовали натриевую соль ампициллина ИаАтр и тригидрат ампициллина НАтр 3 Н производства Ферейн Москва, Россия. Амфотерный антибиотик с карбоксильной и амипотиазольной группами 8. Концентрационные константы равновесий, определенные при заданном значении ионной силы р, относятся только к конкретным условиям эксперимента. Более объективными характеристиками ионных равновесий являются термодинамические константы 1, не зависящие от химической природы и концентрации фонового электролита. Поскольку путем прямого эксперимента определить 1 невозможно, ее вычисляют, экстраполируя к нулевой ионной силе ряд концентрационных значений. Для ионных равновесий чаще всего используют линейную экстраполяцию с использованием уравнений теории ДебаяХюккеля в третьем приближении 8. ИВ, В равновесные концентрации кислоты НВ и сопряженного основания В мольл, Ка смешанная константа кислотной диссоциации, определяемая в результате метрических измерений 4, 5. Коэффициент активности нейтральных молекул и цвиттерионов в целом элсктронейтральных при их небольшой концентрации в растворе 1,1валентного электролита определяется соотношением
где солевой коэффициент, р ионная сила раствора мольл. Для расчета коэффициентов активности ионов при ионной силе раствора р 1 чаще всего используется уравнение Хюккеля
где Аи В постоянные, зависящие от температуры и химической природы растворителя, при С для водного раствора А 0. В 0. Н1 2. Н 1 2. Н Ап 2. I с Н Ап 2. Ап,п оН Ап2п1 2. Для равновесий 2. Ка можно выразить, подставляя 2. К. ч0НЦ ,И 2. Для равновесий 2. В, ар Для равновесия 2. АГ рк, Л г7 нд. ВЛ Н . Уравнения 2. Ая6р, 2. Ка 2. Ка ч 2. РКо
Уравнения 2. В.П. Однако в уравнении Васильева принято значение а 4. А, подходящее для многих неорганических ионов, но явно слишком маленькое для таких крупных частиц как ионы пенициллинов и цефалоспоринов. Поэтому для определения значений рКа беталактамных антибиотиков были использованы уравнения 2. Поскольку значения параметра а для молекулярных и ионных форм антибиотиков экспериментально не определены, их рассчитывали, создавая соответствующие компьютерные модели п.