Дизайн хиральных дериватизирующих реагентов для определения абсолютной конфигурации органических соединений методом ЯМР

• Автор: Латыпов, Шамиль Камильевич
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 1999
• Место защиты: Казань
• Количество страниц: 338 с. : ил.

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ПРИЛОЖЕНИЯ ЯМР К ОПРЕДЕЛЕНИЮ

АБСОЛЮТНОЙ КОНФИГУРАЦИИ ХИРАЛЬНЫХ МОЛЕКУЛ

1.1. Литературный обзор

1.2. Теоретические основы ЯМР подхода определения абсолютной конфигурации хиральных молекул
1.2.1. Необходимые и достаточные условия применимости ЯМР для анализа хиральных молекул

1.2.2. Корреляция ЯМР параметров субстрата с его абсолютной конфигурацией . 2Х

1.2.3. Корреляция ЯМР параметров хиральных дериватизирующих реагентов ХДР с абсолютной конфигу рацией субстрата

1.2.4. Некоторые сведения о конформационных характеристиках сложных эфиров и амидов

1.2.5. Анизотропные эффекты ароматических систем как индикатор тонкой пространственной структуры

ГЛАВА 2. АНАЛИЗ ВТОРИЧЫХ СПИРТОВ МЕТОДОМ ЯМР

2.1. Использование арилметоксиуксусных кислот xi i, АМАЛ в качестве ХДР. Проблемы надежности и эффективности этих реагентов
2.1.1. Конформационная структура и внутримолекулярная динамика эфиров АМАА
2.1.2. Рациональный дизайн ХДР на основе арилметоксиуксусных кислот
2.1.3. Использование анизотропных групп с тройными связями
2.2. Реагент Мошера аметокситрифторметилфенилуксусная кислота, аx i i, МТРА как ХДР в анализе спиртов
2.2.1. Конформационный анализ эфиров МТРА
2.2.2. Корреляция ЯМР параметров и абсолютной конфигурации в
эфирах МТРА
2.2.3. Ограничения и перспективы применения реагента Мошера для анализа вторичных спиртов
2.3. Однореагентный ЯМР метод определения абсолютной конфигу рации 0 ГЛАВА 3. АНАЛИЗ ПЕРВИЧНЫХ АМИНОВ МЕТОДОМ ЯМР
3.1. ОМетилминдальная кислота x ii надежный реагент для анализа первичных аминов
3.1.1. Конформационный анализ амидов АМАЛ
3.1.2. Модель для определения абсолютной конфигурации а.хиральных первичных аминов методом Н ЯМР
3.2. МТРА как ХДР для анализа первичных аминов. Возможности и ограничения использования МТРА в качестве реагента для определения абсолютной конфигурации аминов методом Н ЯМР
3.2.1. Конформационный анализ амидов МТРА
3.2.2. Корреляция ЯМР параметров и абсолютной конфигу рации в амидах МТРА
ГЛАВА 4. ОПРЕДЕЛЕНИЕ АБСОЛЮТНОЙ КОНФИГУРАЦИИ ПЕРВИЧНЫХ СПИРТОВ МЕТОДОМ ЯМР
4.1. Конформационный анализ эфиров первичных спиртов 9АМА
4.2. Модель для определения абсолютной конфигу рации первичных спиртов
4.3. Возможности и ограничения
ГЛАВА 5. АНАЛИЗ МЕТОДОМ ЯМР КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ С ХИРАЛЬНЫМ УГЛЕРОДОМ В ХПОЛОЖЕ1 ШИ
5.1. Конформационный анализ эфиров азамещенных карбоновых кислот
5.2. Определение абсолютной конфигурации ахиральных карбоновых кислот методом ЯМР
5.3. Возможности и ограничения использования ароматических аминов в качестве ХДР для определения абсолюпюй конфигу рации азамещенных кислот методом ЯМР
5.4. Конформации эфиров Оарилмолочных кислот и использование этой кислоты в качестве ХДР для определения абсолютной конфигурации вторичных спиртов
5.5. Термодинамические и геометрические факторы, определяющие эффективность ХДР для анализа хиральных кислот
ГЛАВА 6. ПРИМЕНЕНИЕ РЕАГЕНТОВ С ОСЬЮ ХИРАЛЬНОСТИ ПРИ АНАЛИЗЕ СПИРТОВ И АМИНОВ
6.1. Конформационный анализ эфиров и амидов метоксиГнафтил3,5дихлорбензойной x3,5ii i. и 2метокси1 ,Гбинафтил2карбоновой 2x1,1 i2x i i. кислот
6.2.ерспективы дизайна более эффективных реагентов
ГЛАВА 7. ЯМР ХДР В ОПРЕДЕЛЕНИИ АБСОЛЮТНОЙ КОНФИГУРАЦИИ ВТОРИЧНЫХ СПИРТОВ
7.1. Определение абсолютной конфигурации но данным ЯМР спектров групп, расположенных непосредственно у хирального центра реагента МРА, МТРА
7.1.1. Анизотропные эффекты карбонильной связи
7.1.2. Стереонежесткая модель для определения конфигурации вторичных спиртов
7.1.3. Факторы контролирующие чувствительность метода
7.1.4. Эфиры Мошера
7.2. Применение 1хлорметил5Лметил2пирролидинона в качестве ХДР для
определения абсолютной конфигурации вторичных спиртов
7.2.1. Конформационный анализ аддуктов 1хлорметил5Кметил2пирролидинона
7.2.2. Корреляция химических сдвигов I протонов производных 1хлорметил5метил2пирролидиноиов с абсолютной конфигурацией вторичного спирта
РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
ЛИТЕРАТУРА


Чтобы строго сформулировать факторы, определяющие соотношение между ЯХ1Р параметрами и структурой, рассмотрим детально оба эти подхода. На данном этапе задача может быть корректно решена в случае, когда в состав ХДР входит группа, которая имеет селективное, не симметричное относительно хиральных центров влияние на ЯМР параметры фрагмента субстрата в полученном диастереомере. В этом случае изменения в ЯМР спектре фрагмента субстрата могут быть соотнесены с определенным взаимным пространственным расположением магнитноанизотропной группы реагента и индикаторной группой искомого соединения. Таким образом, зная абсолютную конфигу рацию ХДР и структуру диастереомера, абсолютная конфигу рация субстрата может быть установлена однозначно. Схематически роль ХДР может быть представлена в виде хирального фонаря, освещающею объект искомое соединение, субстрат Рис. Сравнивая освещенности объекта без и при наличии хирального фонаря и, зная структуру каркаса, соединяющего фонарь и искомый объект, точная структура искомого объекта строится с корреляцией относительно действия и положения фонаря. Другими словами, задача определения абсолютной конфигурации сводится к задаче определения относительной конфигурации по отношению к хиральному центру реаген т. Рисунок И. Иллюстрация положения хирального фонаря и освещенностей лево и нраворулевых машин. Однако, на молекулярном уровне, при переводе энантиомера в диастерсомср образование химической связи изменяет ЯМР параметры субстрата в дополнение к черезпространственным эффектам анизотропных групп, что затрудняет сравнение параметров диастереомера и самого энантиомера. Поэтому на практике сравнивают химические сдвиги двух диастереомеров Рис. ЯМР эффекты, обусловленные образованием химической связи, приблизительно одинаковы в обоих диастереомерах и их дифференциация должна быть обусловлена только несимметричностью положения анизотропной группы относительно хирального центра реагента. Рисунок . Положение анизотропных групп и схема их влияния на ЯМР параметры фрагментов субстрата в диастереомерах. Наличие сильной анизотропной группы в ХДР является одним из необходимых условий, но не достаточным. Нужно знать, какова структура каркаса, соединяющего искомый объект и анизотропную группу фонарь. Па молекулярном уровне это означает, что нужно знать конформацию, в которой существуют диастсрсомеры в растворах. Обычно линейные молекулы в растворах существуют во множестве конформаций и их ЯМР спектры являются усредненными, что ведет к существенному уменьшению или исчезновению ЯМР различия Д5Л5 диастереомеров. Это сразу ограничивает применение данного подхода к классам соединений, имеющих строго выраженную конформацноннмо предпочтительность вокруг связи от хирального центра х. Так например, в общем случае едва ли можно ожидать одинаковую предпочтительность вокруг образовавшейся ковалентной связи от хирального углерода имеющего три неводородных заместителя Ьь Ь2, Ь3 например, эфиры третичных спиртов, Рис. Рисунок . Основные конформации вокруг С0 связи в третичных спиртах. Коформационная предпочтительность вокруг связи, идущей от хирального центра субстрата, возможна при замене одного из заместителей на водород Рис. Рисунок . Конформационная предпочтительность вокруг первой, от хирального центра, связи. Следующее условие, и это один из ключевых моментов на которых базируется универсальность данного метода наличие гомогенной одинаковой для данного класса соединений конформационной предпочтительности в ациклической цепочке диастереомера. Другими словами, для того чтобы ХДР и метод были универсальными для рассматриваемого класса соединений, необходимо, чтобы конформационный состав цепи не зависел от конкретной структуры исследуемой хиральной молекулы. Конфирмационные свойства линейной цепочки, соединяющей субстрат и ХДР, существенно зависят от природы субстрата амины, спирты, кислоты и т. Следовательно, для каждого класса соединений необходимо проектирование и использование соответствующих ХДР, ведущих к заданным параметрам диастереомеров.