Аномальные нуклеозиды в ряду 1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидин-7-онов

• Автор: Воронин, Виктор Владимирович
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2001
• Место защиты: Екатеринбург
• Количество страниц: 145 с. : ил

Содержание
ВВЕДЕНИЕ

1 Литературный обзор

1.1 Нуклсозиды. Понятие, строение, область применения

1.1.1 Модификация гетероциклического фрагмента

1.1.2 Модификация фуранозного цикла

1.1.3 Комбинирование модификаций

1.2 Синтез цуклеозидов посредством реакции конденсации

1.2.1 Метод КснигсаКнорра

1.2.2 Метод ГилбертаДжонсона

1.2.3 Синильный метод

1.2.4 Метод Хелфериха
1.3 Синтез ациклических нухлеозндов
1.3.1 Ацикловир и его аналоги Модификация типа Л
1.3.2 Лциклонуклеознды с разветвлнным углеродным эквивалентом Модификация типа В
1.3.3 Ациклонуклеозиды с углеводородным гликозидныы
эквивалентом Модификация типа С
2 Синтез блокированных аномальных куклеозидов
2.1 6Нитро и 6этоксикарбонил1.2,4триазоло 1,5апиримидин7
2.2 Соли 6нитро 1,2,4триазоло1,5дпиримидин7онов
2.3 Алкшшрованне 6ннтро1,2.4трпазоло1.5ч1пиримидин7онов
2.4 Ациклические пуклсозиды
2.5 Аномальные нуклсозиды
2.6 Восстановление нитро группы
2.7 Дезацилирование
2.7.1 Дезацилирование в кислых условиях
2.7.2 Дезацилирование в основной среде
2.8 Экспериментальная часть к главе 2
3 Дсфадация гетероциклической системы 1.2,4триазоло 1,5
опиримндин7онов под действием нуклеофилов
3.1 Взаимодействие с Онуклсофилами
3.2 Взаимодействие с СНакгивными соединениями
3.3 Взаимодействие с аминами
3.4 Экспериментальная часть к главе 3
Изучение противовирусной активности 1,2,4триазоло 1.5аниримидин7онов
4.1 Изучение противовирусной активности препаратов в отношении вирусов гриппа
4.2 Изучение противовирусной активности препарата 1 в отношении вирусов клещевого энцефалита
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


ДНК в раковых клетках на стадии превращения гипоксантина в аденин 3 2. Это означает, что ферменты опухолевых клеток не способны отличить 6мсркаптопурин 1. Таким образом. С точки зрения структурных аналогий, 2,6диаминопурин 1. Проведенные биохимические испытания показали противоопухолевое действие препарата 1. Однако диамин 1. Причиной столь высокой токсичности препарата является чересчур точная структурная аналогия, благодаря чему соединение 1. Замена мегильной группы на атом фтора также приводит к получению структурных аналогов. Так. Препарат 5фторурацил 1. ДНК раковых клеток. Таким образом, очевидно, что ферменты раковых клегок воспринимают 5фторурацил 1. Помимо модификации заместителей в пуриновой системе или пиримидиновом цикле описаны синтезы противовирусных агентов на основе других гетероциклов. Так, семейство нитропроизводных азолопиримидинов 1. В частности испытания на куриных эмбрионах показали, что соединения 1. Ближайшие аналога азолопиримидннов 1. Испытания выявили способность этих соединений 1. Ауески 6. В настоящий момент, для каждого природного пурина и пиримидина синтезировано множество аналоговантимстаболитов. Поиск антимстаболнтовингибнторов биосинтеза РНК и ДНК не ограничивается пуриновыми и пиримидиновыми основаниями. Не менее, если не более, перспективным показал себя синтез аналогов природных куклеозидов и их предшественников. Изначально иод понятием нуклсозид подразумевались природные пурины или пиримидины. В настоящее время этим понятием охватываются соединения, в которых гетероциклическая часть соединена посредством СС или 0 связи с углеводом или фрашенгом, моделирующим сахарный. Нуклеозиды отличные от природных называются аномальными, а содержащие моделирующий сахар открытоцепной фрагмент в дальнейшем для удобства будем называть его не общепринятым термином гликозидный эквивалент ациклическими. Ниже представлены различные варианты модификаций природных нуклеозидов, которые привели к получению разнообразных биологически активных соединений. Рнбавирин 1. Л 4, является структурным аналогом ЛИКЛрибозида 1. Последний, в свою очередь, является важнейшим предшественником в синтезе пуриновых нухлеозидов гуанозина и адснозина. ОН О 1. Проходя через клеточные мембраны, рибавирин 1. Рибавирин5монофосфат является конкурентным ингибитором инозинмонофосфата дегидрогеназы, что приводит к торможению сиитеза вирусных РНК и ДНК, без воздействия на клетки хозяина 4. Таким образом, для ферментов клеток, зараженных вирусом гриппа А, замена фрагмента СКН на в молекуле имндазола 1. Особенности метаболизма вирусных клеток позволяют использовать в качестве антиметаболитов дезоксишмидлна 1. Несмотря на то, что атом йода обладает гораздо большими размерами, чем метильная группа, ноддезокснуридиы ИДУР 1. Фгордезоксиурнднн 1. Ешс более произвольной представляется замена метил ьыой группы на бромвинильную. Однако и такая структурная аналогия в ряде случаев оказывается правомерной, поскольку бромвинилдсзоксиуридин БВДУ 1. Модификации могут подвергаться не только заместители в агликоне, но и его гетероатомы. Так широко известны такие противоопухолевые препараты как 5азацигидин 1. Рассматривая формулу соединения 1. Интересным с точки зрения концепции структу рных аналогий является соединение 1. Модификация ф рано пни о цикла
1. Вариации конструкции фуранозного цикла также приводят к благоприятному результату 8. Изменение конфигурации асимметрического центра С2 молекулы адснозина 1. АраА 1. Одним из выразительных примеров структурных модификаций являются структурный аналог дезокситимидина 1. СПИДа 4, его структурный аналог 2дидсгидро3лсзокситамнднн ОГ, ставудин 1. Получение 3 дезоксинуклеозндов. Здезоксиуридина 1. Здезоксиаденозина 1. Замена гидроксильной группы на фтор тоже является вполне допустимой для подавления инфицированных вирусом клеток . Так 2дезокси2фторгуанозин 1. А клетках ,. Не менее успешных результатов можно добиться изменением места присоединения гетероциклической чает нуклеотида к фуранозному циклу. Это продемонсгрировано на примере изоуриднна 1. Н1.