Синтез первых представителей амидов бетулоновой кислоты с тройными связями, их модификация и изучение биологической активности

• Автор: Говди, Анастасия Иосифовна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2012
• Место защиты: Новосибирск
• Количество страниц: 121 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. Синтез и биологические свойства производных амидов бетулиновой и бетулоновой кислот (литературный обзор)
1.1 Синтез амидов бетулиновой кислоты
1.1.1 Алифатические амиды
1.1.2 Циклические амиды
1.2 Синтез амидов бетулоновой кислоты
1.2.1 Алифатические амиды
1.2.2 Циклические амиды
1.3 Биологическая активность амидов бетулиновой и бетулоновой
кислот
1.3.1 Противовирусная активность
1.3.2 Противоопухолевая активность
1.3.3 Другие виды активности
ГЛАВА 2. Синтез и свойства ацетиленовых производных бетулоновой кислоты
2.1 Синтез терминальных ацетиленов бетулоновой кислоты
2.2 Синтез дизамещенных ацетиленовых производных амида бетулоновой кислоты
2.2.1 Аминоалкилирование (реакция Манниха)
2.2.2 Реакции Соногаширы и Ходкевича-Кадио
2.3 Реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения (Click Chemistry)
ГЛАВА 3. Фармакологические исследования соединений ряда
бетулоновой кислоты
ГЛАВА 4. Экспериментальная часть
4.1 Получение исходных соединений
4.1.1 Синтез иодидов и терминальных ацетиленов
4.1.2 Получение бисаминометанов
4.1.3 Синтез алкил- и арилазидов
4.2 Синтез иод- и ацетиленилпроизводных бетулоновой кислоты
4.3 Свойства ацетиленовых производных амидов бетулоновой кислоты
4.3.1 Реакция Манниха
4.3.2 Реакции Соногаширы и Ходкевича-Кадио
4.3.3 Реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения (Click Chemistry)
4.3.3.1 Взаимодействие амидоацетиленов с алкил- и арилазидами
4.3.3.2 Синтез пептидных конъюгатов бетулоновой кислоты
ВЫВОДЫ
ЛИТЕРАТУРА

Список сокращений:
EDC - этилендихлорид DCC - 1,3-дицикл огексилкарбодиимид HOBt- 1-гидроксибензотриазол гидрат DMAP - 4-диметиламинопиридин
EDCI - 1-этил-3-(3-диметил аминопропил)карбодиимид гидрохлорид
CDI- 1,1'-карбонилдиимидазол
Вое - /и/?е?и-бутилоксикарбонил
DIC - 1,3-диизопропилкарбодиимид
DIPEA - ЛД-диизопропилэтиламин
Met - метионин
Phe - фенилаланин
Ala - аланин
Ser - серии
Glu - глутаминовая кислота ДКВ - дигидрокверцетин МДА - малоновый диальдегид ЩФ - щелочная фосфатаза
TBARS - уровень продуктов пероксидного окисления ACT - аспартатаминотрансфераза AJIT - аланинамитрансфераза
COSY - Correlation Spectroscopy (корреляционная спектроскопия)
NOESY - Nuclear Overhauser Effect Spectroscopy (спектроскопия с использованием ядерного эффекта Оверхаузера)
TMSA - триметилсилилацетилен ДМСО - диметилсульфоксид ТГФ - тетрагидрофуран

модификацию алкинилбетулоновых кислот и изучить фармакологическую активность полученных соединений.
Как отмечалось ранее, трансформации заместителей при атоме углерода С28 бетулоновой кислоты приводят к соединениям, обладающие противоопухолевой и противовирусной активностями [5]. Поэтому нами предпринята попытка ввести ацетиленовые фрагменты именно в положение-28 молекулы с последующей модификацией тройной связи.
2.1 Синтез терминальных ацетиленов бетулоновой кислоты
В синтезе ацетиленовых производных амида бетулоновой кислоты мы использовали хлорангидрид бетулоновой кислоты и алифатический или ароматический амин с терминальной этинильной группой.
Исходную бетулоновую кислоту 1 получали окислением доступного бетулина оксидом хрома (VI) в уксусной кислоте при охлаждении [59]. Полученную кислоту растворяли при нагревании в толуоле, затем после охлаждения добавляли 2н раствор NaOH, образовавшийся осадок натриевой соли отфильтровывали и промывали небольшим количеством толуола. Сухую соль растворяли в метаноле и выливали на лед, подкисленный соляной кислотой, выпавший осадок промывали водой и высушивали. Дополнительно очистку бетулоновой кислоты проводили колоночной хроматографией.
Хлорангидрид бетулоновой кислоты 2 получали взаимодействием кислоты с оксалилхлоридом в хлористом метилене при комнатной температуре с выходом 73%. Следует заметить, что в данном случае использовали мягкий ацилирующий агент - оксалилхлорид, а не более доступные, но и агрессивные реагенты (SOCl2, РС13, РС15), ввиду наличия в исходном соединении как изопропенильной, так и карбонильной.