Стереонаправленный синтез α-аминокислот

• Автор: Кочетков, Константин Александрович
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2002
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 198 с. : ил

Оглавление

Сокращения, принятые в диссертации

Введение

Литературный обзор

1 Некоторые свойства оснований Шиффа эфиров аминокислот

1.1 Основания Шиффа эфиров глицина и аланина в синтезе рацемических а

аминокислот

1.2. Рацемизация и асимметрическое превращение рацемических оснований

Шиффа эфиров ссаминокислот

2 Ферментативное получение оптически активных аминокислот.

2.1. Расщепление рацематов аминокислот

2.2 Эиантиоселективный гидролиз эфиров природных аминокислот
2.3. Синтез оптически активных необычных ааминокислот с
использованием ферментативного расщепления рацематов на стереоопределяющей стадии
2.4. Катализ энзимами в смешанных водпоорганичсских растворителях
3. Асимметрический синтез ссаминокислот с использованием оснований
Шиффа глицина и аланина
3.1. Некаталитический асимметрический синтез
3.2. Каталитический асимметрический синтез
3.2.1. Каталитическое асимметрическое Салкилирование
3.2.2. Каталитическая асимметрическая реакция Михаэля
Содержание работы
Предисловие
Глава 1 Ферментативные методы получения оптически активных
аминокислот
1.1. Получение, изучение рацемизации и обратимый химический гидролиз
оснований Шиффа эфиров аминокислот до карбонильного соединения и эфира аминокислоты в водноорганических средах.
1.2. Эиантиоселективный ферментативный гидролиз сложноэфирной группы
оснований Шиффа эфиров ааминокислот.
1.3. Эиантиоселективный ферментативный гидролиз основания Шиффа
этилового эфира Лфенилаланина с бензальдегидом влияние растворителя, концентрации субстрата и типа фермента.
1.4. Эиантиоселективный ферментативный гидролиз альдиминов ряда
необычных аминокислот.
1.5. Асимметрическое превращение эфира альдимина Д5фенилаланина в
5фенилаланин.
1.6. Использование ковалентных макропористых криогелевых и
гидрогелевых иммобилизованных препаратов ахимотринсина
Заключение главы
Асимметрический синтез ааминокислот с использованием хиральных 1 комплексов оснований Шиффа глицина с карбонильными регенерируемыми реагентами. Некаталитические методы получения
Синтез хиральных реагентов и комплексов.
Эпимеризация и ретрорацемизация рацемических ааминокислот в комплексах 1 их оснований Шиффа с Кбензилпролиламинобензальдегидом.
Термодинамическая СНкислотность ааминокислот в 1 комплексах их оснований Шиффа с ЫМбензил пролил аминобензальдеги дом и Ыбензилпролиламинобензофеноном.
Асим.мегрический синтез Роксиаминокислот конденсацией альдегидов с глицином в 4 комплексе его основания Шиффа с бензилпролиламинобензальдегидом.
Стереохимия замены апротона аминокислотного фрагмента на дейтерий в 1 комплексах оснований Шиффа с бензилпролил аминобензальдегидом и Кбензилпролиламинобензофеноном.
Асимметрический синтез ааминокислот алкилированием глицина в комплексах его основания Шиффа с беизишролил аминобензофеноном.
Синтез оптически чистых аметилааминокислот алкилированием аланина в 1 комплексе его основания Шиффа с бензилпролил аминобензальдегидом.
Асимметрический синтез аметилааминокнелот алкилированием глицина, аланина и фенилаланина в комплексах их оснований Шиффа с Кбензилпролиламинобсзофсионом.
Заключение главы
Каталитические асимметрические реакции.
Асимметрическая реакция Михаэля
Реакция нитроуксусного эфира с кротоновым альдегидом,
катализируемая хиральными аминосоедннениями
Реакция малонового эфира с кротоновым альдегидом, катализируемая
алкоголятами хиральных аминоспиртов, натриевыми производными
хиральных замещенных 2амино2гидрокси1,Гбинафтилов и
аминокарбоксилатами.
Реакция ахирального глицинового синтона с мегилмегакрилатом и метилакрилатом, катализируемая хиральными алкоголятами щелочных металлов
Асимметрическое Салкилированис
Реакция производных аланина с галоидными алкилами, катализируемая хиральными производными винной кислоты и аминобинафтолами в межфазных условиях. Синтез И и 8аметил аминокислот Взаимодействие производных глицина с 1алоидными алкилами, катализируемое Я или 8 НОБИН в межфазных условиях. Синтез ааминокислот.
Примеры использования разработанных методов для получения ряда практически ценных энантиомсрночистых соединений
Синтез противотуберкулезного препарата этамбутола
Новые пути синтеза высших ванильных производных ааминокислот и
возможности их практического использования
Синтез предшественника пиретринов. Стереоселективное радикальное присоединение к ненасыщенному субстрату с хиральной группой в боковой цепи
Синтез Ятреорпаранитрофенилсерииа предшественика антибиотика левомицетина
Синтез 3транс2нитроциклопропилтанина
Получение ПС и ХР меченых ааминокислот для ПЭТдиагностики. СинтезрСЬДОФА
Экспериментальная часть
Выводы Литература
Литература


В случае кетимина 5 разница в кислотности для исходного ЯН и кетимина, полученного его алкилированием ЯМе или ЯРИСН2 составляет значительную величину в 3 единицы значения рКа. Следствием этого является относительно малое содержание в реакционной смеси карбанионов, генерированных из продукта моноалкилирования, что в совокупности со стерическими затруднениями вхождения второго алкильного фрагмента в молекулу и определяет практически полное отсутствие бисапкилирования 5 в условиях МФК. Тем не менее, согласно , возможно получение ааминокислот алкилированием, присоединением по Михаэлю, реакцией с карбонильными соединениями и циклоприсоединением к альдиминам 7, 8 ЯН, Ме в условиях МФК с использованием безводной смеси щелочи, поташа или соды. Таким образом, приведенные выше данных по кислотности оснований Шиффа в ДМСО, могут существенно изменяться при переходе к другим условиям реакции. Шиффа эфира РЬе йодистым метилом. Реакцию проводили в двухфазной системе СН2СЮОН межфазный переносчик ТБА. После гидролиза продуктов алкилироваиия получены следующие аметилАК аМсТуг выход аМеотТуг аМсДОФА . Таким образом, к началу нашей работы в области асимметрического синтеза было достаточно большое число практически приемлемых методов получения разнообразных рацемических аминокислот, исходя из оснований Шиффа простейших аминокислот, среди которых следует отметить алкилирование в межфазных условиях кетиминов и альдиминов эфиров глицина и аланина. Обычное расщепление на энантиомеры дает максимум оптически чистого продукта, исходя из рацемического соединения. К началу нашей работы были известны лишь единичные примеры кинетического энзиматического расщепления, сопровождающегося рацемизацией субстрата , энзиматическое расщепление 4замещенных оксазолин5онов и тиазолин5онов липазой РБЗО, сопровождающееся рацемизацией, т. Подобное расщепление в условиях постоянной рацемизации субстрата позволяет количественно превращать исходный рацемический материал в один энантиомер продукта. Такой процесс определяют как асимметрическую трансформацию второго рода, хотя этот термин использовался ранее для других процессов . Липаза РС Н, РйМе
ОН
О1

Рацемизация, сопровождающая ферментативное расщепление, ограничена субстратами для которых второй энзим рацемаза способен катализировать рацемизацию, либо протон при хиральном центре субстрата достаточно кислый для проведения рацемизации путем депротонированияпротонирования в нейтральных или слабо основных средах. ДОкислота получена с выходом и ее . Свободные аАК обладают незначительной СНкислотностью, что затрудняет не только их реакцию с различными электрофилами, но и уменьшает возможность рацемизации их оптически активных форм. Наиболее эффективными методами рацемизации ЛК является нагревание их водных растворов в присутствии альдегидов в том числе и иммобилизованных на органических полимерных материалах и ионов металлов как катализаторов , либо в растворе уксусной кислоты с добавкой каталитических количеств альдегида при 0С. В обоих случаях промежуточным продуктом является основание Шиффа АК. Образующийся под действием основания карбанион АК имеет плоскую геометрию и в условиях равновероятного протонирования с обоих сторон карбаниона исходная аминокислота рацемизустся. Использование ферментативного гидролиза гидантоинов гидантионазой схема 9 и оксазолин5онов липазой или протеазой , в сочетании i i с рацемизацией непрореагировавшего субстрата позволяет получить преимущественно 5аминокислоту. В работе рацемизация ряда физиологически активных труднорацемизующихся аминов пирролидинового ряда осуществлена при 4 с использованием пиридоксальфосфата в качестве катализатора, который, как известно, способствует промежуточному образования основания Шиффа. Асимметрическое превращение можно осуществлять с использованием эфира аминокислоты, обладающей высокой СНкислотностью как РЬу в присутствии ароматического альдегида, взятого в небольших количествах в качестве катализатора рацемизации. В работе удаюсь получить К Р1Ю1у с выходом , считая на исходный рацемический эфир АК. Процесс осуществляли в присутствии стехиометрических количеств винной кислоты и каталитических количеств карбонильных соединений.