Синтез новых биологически активных соединений и экстрагентов благородных металлов на основе пиримидина и его производных

• Автор: Сивкова, Галина Александровна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2003
• Место защиты: Уфа
• Количество страниц: 138 с.

СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1. Методы синтеза производных пиримидина, проявляющих биологическую активность.

1.1. Синтез 5пиримидинкарбоксипроизводных.

1.2. 1Карбамоилгтроизводные урацила ингибиторы опухолей.

1.3. Производные 1.2.3.4тетрагидро1 пиримидинкарбоксамид

1 урацила

1.4. Синтез фторурациламинокислот

1.5. Новый метод синтеза Ы3алкилированных аналогов 5фторурацила.

1.6. Новые макроциклические структуры пиримидинового ряда.

1.7. Синтез алкенилациклонуклеозидов производных 5галоидурацилов.
1.8. Синтез и противовоспалительная активность 4замещенных 2
изопропилтио6метилпиримидинов.
1.9. Синтез производных нуклеозидов, ингибирующие вирус
иммунодефицита человека ВИЧ.
1 Связь между химическим строением пиримидинов и их способностью стимулировать РЭС.
ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.
2.1. Синтез производных пиримидина.
2.2. Изучение реакции Эльбса как пути синтеза 5оксиурацилов.
2.2.1. Синтез ЗрОксилофуранозилнуклеозида.
2.3. Алкилирование производных урацила трансР,Р
дихл ор дицикл огексил сульфидом.
2.4. Синтез пиримидиновых ациклонуклеозидов.
2.4.1. Алкилирование производных пиримидина эпихлоргидрииом.
2.4.2. Реакции производных пиримидина с левомицетином.
2.4.3. Реакции хлорпроизводных пиримидина с вторичными аминами.
2.4.4. Синтез 1,3бис2гидрокси33метил5оксо2,3дигидро1Н2пиразолилпропилалкилурацила.
2.4.5. Синтез 1,3бис3алкил2алкилметилкарбонилоксипропил6метил1,2,3,4тетрагидро2,4пиримидиндиона.
2.5. Синтез макроциклических производных пиримидина.
2.5.1 .Синтез 23,7дигидроксиалкил,диоксо1,5,9
триазабицикло7.3.1 тридекен5ил4метилсульфанилбутановых кислот.
2.6. Синтез тиоальдегидов.
2.6.1 .Синтез 1,4диалкилэтилендиамин4тиоал ьдегидов.
2.6.2.Синтез бициклических производных пиримидинтиоальдегида.
2.6.3.Синтез псргидро б,н 1.4.7 тиодиазонин5карботиальдегида.
ГЛАВА 3. ЭКСТРАКЦИЯ БЛАГОРОДНЫХ МЕТАЛЛОВ 1,4ДИАЖИЛЭТИЛЕНДИАМИН4ТИОАЛЬ ДЕГИДАМИ.
3.1 .Экстракция тиопроизводными пиримидина.
ГЛАВА 4. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИМИДИНА.
4.1. Токсичность новых производных урацила.
4.2. Иммунотропная и противовоспалительная активность анало
гов ациклонуклеозидов.
4.3. Противовоспалительная активность аналогов ациклонуклео
4.4. Влияние соединений на эффективность лечения экспериментальных инфекций.
ГЛАВА 5. АНТИРАДИКАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ
ПОЛУЧЕННЫХ СОЕДИНЕНИЙ.
ГЛАВА 6. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.
ВЫВОДЫ.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Впервые проведена реакция алкилирования производных пиримидина транср,рдихлордициклогексилсульфидом и хлорацетилхлоридом. Полученные соединения исследованы на экстракционную способность иридия, платины, палладия из солянокислых растворов. Предложен удобный метод получения 5оксиурацила, его кремнийпроизводного и нуклеозида на его основе. Впервые разработаны методы синтеза сераазотсодержащих макроцйклических производных пиримидина, бицикличсских производных 5карботиальдегида, представляющих интерес в качестве экстрагентов и комплексообразователей. Осуществлено алкилирование урацила, 6метилурацила, 5фторурацила эпихлоргидрином с последующей обработкой вторичными аминами левомицетином, пиперидином, морфолином, диметил и диэтиламинами, гидразингидратом, представляющих интерес в качестве потенциально биологически активных соединений. Изучена биологическая активность новых производных пиримидина. Показано, что на основе синтезированных веществ целесообразен дальнейший целенаправленный поиск новых ациклонуклеозидов и макроциклических соединений с выраженной иммунотропной, противовоспалительной, антирадикальной активностями, а также экстрагентов благородных металлов. В результате исследования синтезировано новых производных пиримидина, являющихся самостоятельными потенциальными биологически активными соединениями. Работа выполнена в соответствии с планами НИР Института органической химии УНЦ РАН по теме Разработка эффективных путей и методов синтеза новых производных нуклеозидов Игликозидов номер государственной регистрации . Государственная поддержка интеграции высшего образования и фундаментальной науки по договору 4 Госконтракта от июня г, направление 1. ГЛАВА 1. Рост иммунодефицитных состояний различной этиологии диктует необходимость применения и разработки новых иммуномодулирующих средств, корректирующих те или иные нарушения в иммунной системе организма, восстанавливая тем самым резистентность к инфекциям и повышая эффективность антибиотикотерапии. Наблюдаемый в последние два десятилетия прогресс в области разработки и клинического применения новых лекарственных средств напрямую связан с химией гетероциклических соединений, в частности, производных пиримидинов и пуринов, поскольку большинство лекарственных веществ, являются близкими аналогами нуклеозидов или нуклеотидов, а значит, содержат в своей структуре пиримидиновые или пуриновые азотсодержащие гетероциклические системы. Работ, обобщающих многочисленные литературные данные по получению производных пиримидина явно недостаточно. В литературе рассмотрены в основном методы синтеза карбомоилпроизводных пиримидина на основе изоцианатов и фосгена, пригодных для лечения лейкоза и других опухолей. В настоящем литературном обзоре нами рассмотрены методы синтеза производных пиримидина, нуклеозидов, нуклеотидов, обладающих высокой биологической активностью. Методы синтеза производных пиримидина, проявляющих биологическую активность. Синтез 5пиримдинкарбоксипронзводных. Пиримидинкарбоксипроизводные синтезировали путем обработки тиабарбитуровой кислоты изоцианатами, которые получали взаимодействием фосгена с аминами. Тиабарбитуровую кислоту малонилтиомочевину 9 получали аналогично малонилмочевине путем обработки тиомочевины этилмалонатом с выходом и вводили в реакцию с изоцианатами, получая 5пиримидинкарбоксипроизводные 2, 3. КН2 С2НС0 ИСО. Бревер А. Д. 3 установил, что 5фенилкарбоксамидо2тиобарбитуровая кислота проявляет высокую противоопухолевую активность на 4х опухолевых моделях лейкемии Р 8, Ь , меланоме В и саркоме М . Минатели с соавт. Х0, Б, ХХ2,20, Б. Нарьянан с соавт. С5. Так как соединение мало растворимо в органических и неорганических растворителях, то Бревер А. Д. 6 предложил способ очистки 5пиримидинкарбоксамидов, заключающийся в обработке их неорганическими основаниями с последующей перекристаллизацией образовавшегося аддукта и регенерацией чистого соединения из очищенного аддукта. Авторы 7 синтезировали ряд 5пиримидинкарбоксанилидов , путем обработки Ы2фторофенил1. ТйРенея в МН4ОН при температуре С.