Синтез, превращения и биологическая активность сульфонилзамещенных азотсодержащих гетероциклических систем

• Автор: Кравченко, Дмитрий Владимирович
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2006
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 347 с. : ил.

ВВЕДЕНИЕ.

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Реакция сульфирования сульфохлорирования в органической химии

1.1. Сульфирование

1.1.1. Сульфирующие реагенты

1.1.2. Механизм реакции сульфирования.

1.1.2.1. Сульфирующие реагенты и электрофильные частицы.

1.1.2.2. Механизм реакции.

1.1.2.3. Реакционная способность

1.1.3. Сульфирование ароматических и гетероциклических соединений.

1.1.3.1. Сульфирование бензола и его замещенных аналогов

1.1.3.2. Сульфирование гетероциклических систем.
1.2. Другие методы синтеза ароматических сульфокислот.
1.2.1. Ароматическое нуклеофильное замещение
1.2.1Л. Механизм реакции активированного замещения
1.2.1.2. Примеры синтеза сульфокислот.
1.2.2. Замещение в солях диазония.
1.2.3. Реакции присоединения
1.3. Сульфогалогенирование и синтезы на основе сульфогалогенидов
1.3.1. Сульфохлорирование ароматических и гетероциклических систем 1.3.1 Л. Механизм реакции сульфохлорирования
1.3.1.2. Сульфохлорирование бензола и его гомологов.
1.3.1.3. Сульфохлорирование функциональнозамещенных бензолов
1.3.1.4. Сульфохлорирование полиядерных систем
1.3.2. Сульфохлорирование гетероциклических систем
1.3.3. Другие методы введения в ароматические или
гетероциклические ядра сульфохлоридных групп
1.4. Ароматические и гетероциклические сульфамиды.
1.4.1. Нуклеофильное замещение при сульфонильном атоме серы
1.4.2. Синтез сульфамидов
1.4.2.1. Основные методики синтеза незамещенных сульфамидов
1.4.2.2. ГЗамещенные сульфамиды.
1.5. Список литературы.
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.
Глава 1. Методы синтеза комбинаторных библиотек оригинальных сульфонильных производных азотсодержащих гетероциклов
1.1. Синтез гетероциклических сульфохлоридов.
1.1.1. Производные пятичленных гетероциклов с одним гетероатомом
1.1.1.1. Пирролы.
1.1.1.2. Индолины.
1.1.1.3. Индолы.
1.1.1.4. 2Оксоиндолы.
1.1.2. Производные пятичленных гетероциклов
с несколькими гетероатомами.
1.1.2.1. Пятичленные гетероциклы с двумя гетероатомами.
1.1.2.2. Пятичленные азотсодержащие гетероциклы на основе ортодизамещенных бензолов
1.1.3. Производные шестичленных гетероциклов с одним гетероатомом.
1.1.4. Производные шестичленных гетероциклов
с несколькими гетероатомами.
1.1.4.1. Диазины
1.1.4.2. Оксазины.
1.1.4.3. Тиазины
1.1.5. Производные семичленных гетероциклов
с одним и несколькими гетероатомами.
1.1.6. Производные двуядерных и полиядерных гетероциклов
с несколькими гетероатомами.
1.2. Разработка методов построения комбинаторных библиотек на основе сульфохлоридов азотсодержащих гетероциклических систем
1.2.1. Простые сульфамиды
1.2.2. Синтез комбинаторных библиотек сульфамидов трансформацией их функциональных групп.
1.2.3. Синтез комбинаторных библиотек сульфамидов
трансформацией их гетероциклических систем.
1.2.4. Разработка методов синтеза комбинаторных библиотек замещенных азотсодержащих гетарилсульфонилпропионамидов.
Глава 2. Биологический скрининг,
синтезированных сульфамоильных библиотек, с целью получения
новых высокоэффективных ингибиторов каспазы
2.1. Апоптоз управляемая форма программированной гибели клетки
2.2. Формирование фокусированных библиотек методами компьютерного моделирования
2.3. Новые непептидные ингибиторы каспазы
2.3.1. Получение нового хемотипа ингибиторов каспазы3.
2.3.2. 6Сульфамоил4хинолинкарбоновые кислоты и их производные.
2.3.3. 6Сульфамоил3,4дикарбоновые кислоты и их производные
2.3.4. 8Сульфамоил1,3диоксо2,3дигидро1Нпирроло3,4схинолины
и их биологическая активность
2.3.5. 1,3диоксо2,3дигидро1Нпирроло3,4схииолин8сульфокислоты и их биологическая активность
2.3.6. 2 1,3,5триметилпиразол4ил1,3диоксо2,3дигидро1Нпирроло3,4схинолины и их биологическая активность.
2.3.7. Связь между биологической активностью
1,3диоксо2,3дигидро1 Нпирроло3,4схинолинов и электронным
эффектом заместителей, находящихся в положении
хинолинового кольца
2.3.8. Исследования конкуренции и обратимости ингибирования
1.3диоксо2,3дигидро 1Нпирроло3,4схинолинами каспазы3.
2.3.9. Определение антиапоптической активности
1.3диоксо2,3дигидро1Нпирроло3,4схинолино в
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.
1.1. Исходные вещества, растворители.
1.2. Методики синтеза
1.3. Методы аналитического контроля
1.4. Идентификация синтезированных соединений
1.5. Некоторые высокоактивные пирроло3,4схинолиновые
ингибиторы каспазы
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.
ВВЕДЕНИЕ


Аг протекает с высокой скоростью в активированных аренах, т. Мзаместители, общей формулы 1. Механизм представлен на схеме 1. ДжексонаМейзенгеймера 1. Скорость последнего определяется стабильностью переходного состояния или близкого к нему по структуре и энергии окомплекса 1. Так, кинетические исследования замещения нуклеофугов в 2,4динитрогалоген бензолах в водном этаноле в реакции с сульфитионом показали следующие относительные подвижности атомов галогенов таблица 1. Таблица 1. Отмечено 3, что сульфитанион в реакциях этого типа более нуклеофилен, чем алкоксиды. Примеры синтеза сульфокислот Атомы галогенов в 2,4дихлорлдинитробензоле, 2,4дибромлнитротолуоле и 2,4,5трихлорнитробензоле замещаются в водном спирте под действием Ыа0зс образованием соответствующих 2,4дисульфонатов 3. Активированная нитрогруппа в бензольном ядре легко замещается на сульфонатную, например, в одинитробензоле , на чем, кстати, основан метод очистки лдинитробензола от орто и шрдизомеров. В 2,3,4 и 3,4,6тринитротолуол ах в этих условиях замещается нитрогруппа в положении 3, в то время как 2,4,6тринитротолуол неактивен в реакции . В последнем случае можно предположить негативное влияние метильной группы на о и инуклеофуги. При наличии в ядре нескольких потенциальных нуклеофугов замещению на группу 3 подвергается более хорошая уходящая группа в 4хлородинитробензоле 1. ЫаОз
1. Атомы хлора или нитрогруппы легко замещаются на сульфогруппы с участием ЫагБОз в системе антрахинона таким методом синтезированы антрахинон1,2, 1,4, и 2,3дисульфо кислоты, а также три и тетразамещенные аналоги . Комбинацией различных реакций электрофильного и нуклеофильного ароматического замещения в ряду антрахинона синтезированы разнообразные аминоантрахинон сульфокислоты . С помощью указанной реакции удается получить сульфокислоты, которые невозможно синтезировать электрофильным сульфированием. Так, взаимодействие 2,4динитрохлорбензола 1. Ди нитротетрахлорбензол 1. Проведение реакции с избытком реагента в присутствии катализатора солей меди позволяет заместить все потенциальные нуклеофуги и получить бензолгексасульфонат натрия 1. Ыа
1. В трихлорпиридинах с участием сульфитов замещается атом хлора в положении 2 или 4, при этом из соответствующих субстратов синтезированы 3,5дихлорпиридин2 и 3,5дихлорпиридин4сульфонаты . Атомы хлора также охотно замещаются на сульфонатную группу в 4хлорхинальдине, 2хлорбензтиазоле и 2хлорбензоксазоле 3. С применением указанной реакции удается ввести сульфогруппу в положение 3 тиофена. Так, Зсульфо2тиофенкарбоновую кислоту 1. Сульфонатную группу в ядро пиридина удается также ввести в положение 4 с получением 4пиридинсульфоната натрия 1. Ыа0з
КаНБОз
,Н
1. Н
1. Замещение нитрогруппы в ядре 5,6динитроиндазола 1. Ыа0з протекает необычным образом с образованием смеси изомеров нитроиндазолсульфонатов 1. РЬЫЗЫаНзпНа0з8С6Н1ШЫаН4, 1. Из 4нитробифенила данной реакцией синтезирован 4аминоЗбифенилсульфонат натрия, а 4,4нитробифенил превращается в 4,4диамино3бифенилсульфонат . Отметим также реакцию окислительного сульфирования гидрокси и аминоаренов под действием гидросульфитов в присутствии кислорода или озона 3 так, 1нафтол превращается в этих условиях в 4нафтол1сульфонат натрия. Аналогично 1нафтиламин дает с гидросульфитом и озоном 4аминоЗгидроксинафталинсульфонат натрия 1. Замещение в солях диазония Соли диазония X взаимодействуют с нуклеофилами по механизму 1. На первой стадии, определяющей скорость реакции, происходит отщепление молекулы 2, что энергетически весьма выгодно, с образованием арилкатиона Аг, который быстро реагирует с нуклеофилом X 2 1. XI2I0 1. Данной реакцией на основе анилинов Н, , , , СООН или нафтиламинов с высокими до выходами синтезированы замещенные бензол и нафталинсульфохлориды, а на основе анилин и аминонафталинсульфокислот соответствующие дисульфокислоты. Реакция присоединения к ароматическим субстратам с участием связи СС и последующая ароматизация позволяют в ряде случаев вводить 3группу в незамещенное положение ядра. По данному способу аддукт 1нафтола с 1. В гидразина и т.