Новый подход к синтезу производных индола с хиральным заместителем при атоме азота

• Автор: Куркин, Александр Витальевич
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2003
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 191 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ

1. Введение.

2. Производные анилинов в синтезе аз к ил индолов обзор литературы

2.1. Циклизации с образованием связи С2.б

2.1.1. Циклизации ортоаминобензил карбонильных соединений.

2.1.2. Циклизации ортоазкиниланилинов

2.1.3. Циклизации орпоаллиланилинов.

2.2. Циклизации с одновременным образованием связей С2 и Сз Сза.

2.2.1. Синтез Фишера

2.2.2. Другие методы, родственные синтезу индолов но Фишеру.

2.2.3. Синтез Сугасава

2.2.4. Синтез индолов и оксиндолов Гассмана.
2.2.5. Термическая перегруппировка Марил1алкинсульфенамидов
2.3. Циклизации с образованием связи Сод Сод
2.3.1. Электрофильные циклизации
2.3.1.1. Реакции внутримолекулярного алкилирования в
производных анилина
2.3.1.2. Синтез Вишлера и родственные циклизации.
2.3.2. Анионные циклизации
2.3.2.1. Циклизации с участием арильных анионов
2.3.2.1.1. Циклизации в результате взаимодействия между арильным анионом и электрофильным центром боковой цепи
2.3.2.1.2. Анионные циклизации Ыалкиланилинов
2.3.2.2. Циклизации с участием анионного центра боковой цепи.
2.3.3. Радикальные циклизации.
2.3.3.1. Образование индольного кольца в результате атаки
арильного радикала по кратной связи боковой цепи.
2.3.3.2. Образование индольного кольца в результате атаки радикального центра боковой цепи по двойной СС связи шестичленного цикла.
2.3.4. Фотоциклизация Мвиниланилинов.
2.3.5. Циклизации ожюгалогенезамещенных Маллил и пропаргиланилинов катализируемая соединениями переходных металлов.
2.3.6. Реакция Ватанабе.
2.3.7. Реакции внедрения карбена по связи С
2.3.8. Прочие циклизации с образованием связи Сод Сод
2.4. Циклизации с образованием связи Сод Сод
2.4.1. Модифицированный синтез Маделунга
2.4.2. Внедрение карбена по связи СН в аположении к атому азота.
2.4.3. Образование связи СодСод в результате внутримолекулярной
реакции МакМурри
2.5. Заключение.
3. Новый подход к синтезу производных индолов с хиральным заместителем
при атоме азота обсуждение результатов
3.1. Выбор схемы синтеза
3.2. Получение исходных анилидов
3.3. Реакция Мицуиобу с участием Мацилсульфониланилинов
3.4. Удаление активирующих групп.
Получение эфиров Карил2аминопропионовых кислот.
3.5. Получение производных Ыарил2аминопропионовых кислот.
3.6. Получение производных арил2гидразинопропионовых кислот.
3.7. Получение производных индола, содержащих хиральный
заместитель при атоме азота.
3.8. Прогнозирование биологической активности производных индола, содержащих хиральный заместитель при атоме азота
4. Экспериментальная часть.
5. Выводы
6. Литература
7. Приложение
1. Введение
Актуальность


В результате нуклеофильной атаки аминогруппы на карбонильный атом углерода в оаминобензилкарбонильных соединениях или их и минопроизводных, либо в оаминофенилуксусных кислотах и их аналогах Л
I
2. В результате катализируемого переходными металлами аминирования связи СС или СС В
3. Чаще всего для получения производных индола циклизацию по типу А проводят в восстановительных условиях используя в качестве исходных соединений соответствующие нитросоединения, образующиеся i i в результате восстановления нитрогруппы анилины затем циклизуются в индолы. К такому типу циклизации относятся широко используемые методы получения индолов, незамещенных по пиррольному фрагменту синтез Леймгрубера Бачо i 5 и родственная этому методу восстановительная циклизация о,Рдмнитростиролов 6. Синтез Леймгрубера Ьачо включает превращение тэнитротолуолон в рдиалкиламиноонитростиролы при конденсации с диалкилацеталями диметилформамида и их последующую воссгановительную циклизацию в индолы, однако в классическом варианте этот метод не позволяет получать производные индола, замещенные по атому азота. Модификация метода Леймгрубера Бачо, включающая предварительное получение и выделение оаминофенилуксусного альдегида в виде диметилацеталя 1, его дальнейшее алкилированис с использованием реакции восстановительною аминирования и катализируемую кислотой циклизацию, была использована для получения метиловых эфиров различных алкилированиых индол6карбоновых кислот 2 Схема 2. Схема 2. Леймгрубера Бачо, его дальнейшее превращение в ди метил ацеталь онитрофенилуксусного альдегида, с последующим каталитическим восстановлением нитрогруппы приводит к анилину I с общим выходом . Использование реакции восстановительного аминирования различных кетонов и последующая циклизация алкилированных но атому азота аминофенилуксусных альдегидов Таблица 2. Таблица 2. Приведен общий выход по стадиям и е см Схема 2. Другой синтетический подход, относящийся к типу А, основан на синтезе оксиндолов по Байеру, предложенном еще в г. СОСМе
ССМе

мн

X Н, 5. Циклизации этого типа часто использует для синтеза различных производных индола, обычно в качестве катализаторов нуклеофильного присоединения аминогруппы по связи СС применяют соединения палладия Исходные ацетиленовые соединения получают в результате катализируемого палладием сочетания огалогенаиилинов с терминальными ацетиленами или элементорганическими кремний, олово производными ацетиленов В качестве промежуточного соединения в такой циклизации образуется индолил3иалладиевое соединение, которое в дальнейшем подвергается гидролизу или при взаимодействии с электрофильными реагентами превращается в 2,3дизамещеннме индолы . Известна аналогичная циклизация Цафенилэтилэтиниланилина 3 при катализе хлоридом меди1, приводящая к образованию хиральных индолов 4 Схема 2. Используемые для циклизации иалкиниланилины были получены при взаимодействии Осилилированных фенилгидроксиаминов с триэтинилалланами . Схема 2. А
Схема 2. Циклизация оаллиланилинов при катализе соединениями паладия приводит к образованию индолов Этот метод был применен для синтеза различных производных 1,2ди мстили к дола Схема 2. Схема 2. Открытое более столетия назад Эмилем Фишером i i, превращение арилгидразонов альдегидов и кетонов в присутствии кислот в производные индола и сегодня черезвычайно широко используеся в синтетической лабораторной и промышленной практике Исследования, проведенные в последние десятилетия, связанные с подбором катализаторов, условий проведения процесса и использованием новых субстратов, позволили существенно расширить возможности метода 2, 3. При синтезе производных индола по метолу Фишера в качестве исходных соединений используются арилгидразоиы, получаемые обычно из соответствующих арилгидразинов, которые, в свою очередь, легко могут быть получены из анилинов Кроме того, арилгидразоиы можно получать и по методу Яппа Клингеманна сочетанием солей арилдиазония с енолятами или другими элсктроноизбыточными алкеиами. Схема 2. Таблица 2. Ос АЕ. X, 1 А1. ХЧзМеВи 1 Ос 1 Аа2 толуолгсксан БМе. О О К АсОН . X I рЛ. Xi . X и 6 02 . ЕЮН. Д V .