Молекулярное моделирование строения аденозиновых рецепторов и компьютерный дизайн их потенциальных лигандов

• Автор: Иванов, Андрей Андреевич
• Шифр специальности: 02.00.03, 05.13.18
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2004
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 163 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1 Классификация и структура вбслок сопряженных рецепторов

1.2 Аденозиновые рецепторы1 О

1.2.1 Классификация аденозиновых рецепторов.1 О

1.2.2 Лиганды аденозиновых рецепторов.1

1.2.2.1 Селективные лиганды А1 рецепторов.1

1.2.2.2 Селективные лиганды А2а рецепторов1

1.2.2.3 Лиганды А2Ь рецепторов1

1.2.2.4 Селективные лиганды АЗ рецепторов

1.3 Моделирование вбелок сопряженных рецепторов 2
1.4 Лигандрецепторные взаимодействия аденозиновых рецепторов.2
ГЛАВА 2. ПОСТРОЕНИЕ ПРОСТРАНСТВЕННЫХ МОЛЕКУЛЯРНЫХ МОДЕЛЕЙ АДЕНОЗИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ3
2.1 Пути компьютерного исследования лигандрецепторных взаимодействий 3
2.2 Построение молекулярных моделей аденозиновых рецепторов.3
ГЛАВА 3. ИЗУЧЕНИЕ МЕХАНИЗМОВ СВЯЗЫВАНИЯ АНТАГОНИСТОВ АДЕНОЗИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ
3.1 Выбор метода молекулярного докинга5
3.2 Механизмы связывания ксантиновых производных5
3.2.1 Докинг 8незамещенных 1,3диалкилксантинов5
3.2.2 Докинг 1,3диалкил8циклопентил и 8фенилксантинов6
3.2.3 Докинг антагонистов с сукцинимидными, малимидными и паразамещенными фениламидными заместителями
3.3 Механизмы связывания 8пиразол, 8изоксазол и
8аминофенилзамещенных ксантиновых производных с
А2Ь аденозиновым рецептором7
ГЛАВА 4. МОЛЕКУЛЯРНО ДИНАМИЧЕСКИЕ РАСЧЕТЫ КОМПЛЕКСОВ А2Ь АДЕНОЗИНОВОГО РЕЦЕПТОРА С АНТАГОНИСТАМИ.8
4.1 Подготовка молекулярных комплексов и условия проведения молекулярнодинамических расчетов 8
4.2 Анализ результатов молекулярнодинамических расчетов9
ГЛАВА 5. ИЗУЧЕНИЕ ЛИГАНДРЕЦЕПТОРНЫХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ АГОНИСТОВ АДЕНОЗИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ.
5.1 Докинг аденозина1
5.2 Докинг 5Малкилкарбоксамидоаденозинов.1
5.3 Докинг алкил, циклоалкил и Ыфенилзамещенных производных аденозина и ЫЕСА. 1 0
5.4 Докинг норборнен, Ы6норборнил и Ы6эпоксинорборнилзамещенных производных аденозина1 1
5.5 Докинг 2замещенных производных аденозина и КЕСА1 1
ГЛАВА 6. КОМПЬЮТЕРНЫЙ ДИЗАЙН НОВЫХ ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ АГОНИСТОВ АДЕНОЗИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ. 1
6.1 Выбор метода и общие пути поиска новых потенциальных агонистов.1
6.2 Анализ возможных модификаций аденинового цикла1 2
6.3 Карболиновые производные1
6.4 Потенциальные агонисты с сопряженным гетероциклическим фрагментом при 1 6 и 65 положениях пуринового цикла.1 2
6.5 Модификации фенильного цикла 2фенилгидроксипропинильного фрагмента ЗРНРЫЕСА как способ получения потенциальных
агонистов, селективных по отношению к А2Ь рецептору.1
6.6 Оценка активностей предложенных потенциальных агонистов 1 З
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Также лиганды А2Ь подтипа могут применяться в качестве лекарственных средств при аллергических и воспалительных нарушениях, гипоксии и ишемии , . Наконец, агонисты АЗ подтипа могут использоваться при лечении лейкемии, а также для подавления двигательной активности . Несмотря на то, что аденозиновые рецепторы образуют отдельную группу, все они обладают неиндивидуальными свойствами. Подтверждением этому является отсутствие значительной гомологии между аминокислотными последовательностями различных подтипов между А1 и А2Ь рецепторами крысы она составляет всего , а для АЗ рецептора человека гомология с А1, А2а и А2Ь рецепторами составляет , и , соответственно , . Как уже было отмечено, природным агонистом аденозиновых рецепторов является аденозин, вызывающий различные физиологические ответы, такие как изменение уровня сАМР, ингибирование аденилатциклазы и др. С2положениях аденинового кольца ив5положении рибозной части . К неселективным антагонистам относятся метилксантины и их производные, например, кофеин и теофиллин природные антагонисты. Фен илтеофиллин и лучше растворимый в воде 8псульфофенилтеофиллин 8 являются более эффективными, чем теофиллин, но не селективными к отдельным подтипам. X не преодолевают гематоэнцефалический барьер и являются периферическими антагонистами, что может быть использовано для изучения различий между центральными и периферическими аденозиновыми рецепторами. В качестве еще одного примера эффективного, но неселективного антагониста можно назвать 1,3диэтил8фенилксантин X рис. Однако наибольший интерес представляют селективные лиганды. Рис. Неселективные лиганды аденозиновых рецепторов. На сегодняшний день предложено и испытано достаточно большое число лигандов, обладающих определенным селективным и эффективным агонистическим действием по отношению к А1 аденозиновому рецептору . В основном это производные аденозина, 1деазааденозина и 2деоксиаденозина с атомом галогена в положении 2 и с монозамещенной на алицикл аминогруппой . Среди 1деазааденози новых и 2деоксиаденозиновых производных соединения, содержащие атом хлора в положении 2, обладают значительно большей аффинностью, чем соответствующие аналоги с атомом водорода. Из агонистов данного класса наиболее эффективными являются 2хлорЫ6циклобутил нМ и 2хлорЫ6циклопентилзамещенные нМ производные. В отличие от них производные аденозина, не содержащие атом хлора во втором положении 6циклопентиладенозин СРА, Ы6циклобутиладенозин, обладают несколько большей аффинностью, чем хлорированные аналоги. Наиболее эффективным и селективным агонистом среди 2хлорзамещенных аденозинов является 2хлорМциклопентиладенозин ССРА рис. Кроме того, все производные аденозина оказываются в десять раз более эффективными агонистами, чем соответствующие 1деазааденозиновые производные. Также в качестве селективных агонистов А1 рецептора были предложены 2хлорфеноксиалкильные и 2хлорпиперидиновые производные аденозина со значениями 3. М . Сравнительно недавно в качестве агонистов А1 подтипа аденозиновых рецепторов были предложены эндонорборн5ен2ил, эндонорборн2ил и эндо5,6эпоксинорборн2илзамещенные производные, содержащие атом галогена в положении 2. При этом было установлено, что фторзамещенные производные обладают наибольшей аффинностью, а иодзамещенные наименьшей . ЕЕЫВА
Антагонисты

Рис. Селективные лиганды А1 рецептора. Большинство селективных антагонистов А1 рецептора представляют собой производные ксантинов. Введение в положение 8 ксантинового кольца гидрофобных заместителей, таких как циклоалкильный или фенильный, приводит к высокоселективным антагонистам например, 1,3дипропил8фенил2амино4хлорксантин РАСРХ и 1,3дипролил8циклопентилксантин ЭРСРХ , . Показано, что ИРСРХ обладает наибольшей аффинностью и селективностью к А1 рецептору по сравнению с другими подтипами . Найденный в качестве антагониста и обладающий некоторой селективностью Ы6эндононборнан2ил9метиладенин рис. Так, полученный на его основе 8ЫметилизопропиламиноК65эндогидроксиэндонорборнил9метиладенин V для А1 подтипа в раза селективнее, чем для А2а, и в раз, чем для АЗ подтипа .