Кинетическое разделение рацематов гетероциклических аминов хлорангидридами оптически активных кислот

• Автор: Андреева, Ирина Николаевна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2003
• Место защиты: Екатеринбург
• Количество страниц: 143 с.

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Методы кинетического разделения аналитический обзор

литературы

1.1. Основные типы кинетического разделения.

1.1.1. Кинетические особенности процесса

1.1.2. Способы повышения эффективности процесса кинетического разделения.

1.1.3. Динамическое кинетическое разделение ДКР.

1.1.4. Нелинейные эффекты при кинетическом разделении.

1.2. Современные методы кинетического разделения

1.2.1. Реакции с использованием металлоорганических и органических катализаторов.
1.2.2. Кинетическое разделение с помощью хирального реагента
1.2.3. Другие методы кинетического разделения.
1.3. Кинетическое разделение в результате реакции ацилирования .
1.3.1. Ферментативные методы
1.3.2. Методы с применением хиральных катализаторов.
1.3.3. Кинетическое разделение при ацилировании хиральным реагентом
ГЛАВА 2. Кинетическое разделение гетероциклических аминов под действием хл оран гидридов 6метоксинафтил2пропионовой и 5 1,2,3,4тетрагидро1нафтойной кислот
2.1. Синтез исходных соединений.
2.2. Кинетическое разделение гетероциклических аминов с
помощью производных 6мстоксинафтил2пропионовой кислоты
2.2.1. Кинетическое разделение гетероциклических аминов под действием хлорангидрида 6метоксинафтил2пропионовой кислоты.
2.2.1.1. Ацилирование 2метил1,2,3,4тстрагидрохинолина и 2метилиндолина хлорангидридом Знапроксена.
2.2.1.2. Влияние растворителей на процесс кинетическою разделения гетероциклических аминов с помощью хлорангидрида 8напроксена
2.2.1.3. Изучение влияния оснований на процесс кинетического разделения гетероциклических аминов с помощью хлорангидрида 8напроксена
2.2.1.4. Препаративное кинетическое разделение 2метил
1,2,3,4тетрагидрохинолина и 2метилиндолина под действием хлорангидрида Знапроксена
2.2.2. Сравнительное изучение различных методов конденсации гетероциклических аминов и 8напрокссна в условиях кинетического разделения
2.3. Кинетическое разделение 2,3дигидро3метил4Н1,4бензоксазина и 2метил1,2,3,4тетрагидрохинолина под действием хлорангидрида Б1,2,3,4тетрагидро1нафтойной
кислоты.
Экспериментальная часть к главе 2
Выводы к главе 2.
ГЛАВА 3. Кинетическое разделение гетероциклических рацемических аминов с помощью хлорангидридов Ызащищенных аминокислот
3.1. Синтез хлорангидридов Изащищенных аминокислот
3.2. Кинетическое разделение 2,3дигидро3мстил,4бензоксазина, 2метил1,2,3,4тетрагидрохинолина и 2метилиндолина под действием хлорангидрида Ытозил5пролина.
3.2.1. Ацилирование гетероциклических аминов хлорангидридом 1Чтозилпролина
3.2.2. Влияние растворителей на процесс кинетического разделения гетероциклических аминов хлорангидридом Ытозилпролина.
3.2.3. Изучение влияния оснований на процесс кинетического разделения гетероциклических аминов с помощью хлорангидрида Ытозил8пролина.
3.2.4. Препаративное кинетическое разделение гетероциклических аминов под действием хлорангидрида Ытозил5пролина
3.3. Кинетическое разделение 2метил1,2,3,4тетрагидрохинолина с помощью хлорангидрида Ктозилоксопролина.
3.4. Кинетическое разделение 2,3дигидро3метил,4бензоксазина и 2метил1,2,3,4тетрагидрохинолина под действием хлорангидрида Ыфталоил5аланина.
Экспериментальная часть к главе 3
Выводы к главе 3
ГЛАВА 4. Теоретическое исследование кинетического разделения
гетероциклических аминов под действием хлорангидридов оптически активных кислот
4.1. Теоретическое исследование взаимодействия 2,3дигидро3метил,4бензоксазина с хлорангидридом 5напроксена
4.2. Теоретическое исследование взаимодействия 2,3дигидро3мстил,4бензоксазина и 2мстил1,2,3,4тстрагидрохинолина с хлорангидридом 1Мтозил5пролина
ГЛАВА 5. Выделение индивидуальных стереоизомеров гетеро
. циклических аминов в результате гидролиза
5.1. Выделение индивидуальных 5энантиомеров гетероциклических аминов из их амидов с напроксеном и Ыфталоил5аланином
5.2. Выделение индивидуальных энантиомсров гетероциклических аминов из их амидов с Ытозил5пролином
Экспериментальная часть к главе 5.
Выводы к главе 5
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Целью работы являлось изучение процессов КР рацематов хиральных гетероциклических аминов под действием ацилирующих асимметрических реагентов, определение влияния различных факторов на стереохимический результат реакции и разработка новых методов синтеза индивидуальных энантиомеров. Настоящая работа выполнена как часть плановых научноисследовательских работ, проводимых в Институте органического синтеза УрО РАН по теме Разработка методов стсрсоселективного синтеза соединений различных классов с использованием оптически активных аминокислот и их производных Гос. РФФИ грант 6 Изучение механизмов и закономерностей процесса кинетического разделения стереоизомеров в ряду гидрированных производных бснзоксазина и хинолина и гранта Поддержка ведущих научных школ НШ
Научная новизна. Показано, что использованием сравнительно простых по строению хлорангидридов оптически активных кислот можно добиться существенного кинетического разделения гетероциклических аминов. Впервые в качестве оптически активных расщепляющих реагентов использованы
хлорангидриды тозил5прол и на и Ыфталоилаланина. В результате кинетического разделения рацемического 2мстилиндолина впервые получены его индивидуальные стереоизомеры. Показано, что диастереоселективность процесса кинетического разделения зависит как от структуры разделяющих агентов и гетероциклических аминов, так и от условий ацилирования варьируя хлорангидриды хиральных кислот можно избирательно получать смеси, обогащенные или 5изомером. Показано, что наибольшая диастереоселективность реакций ацилирования гетероциклических аминов хлорангидридами оптически активных кислот наблюдается при их проведении в неполярных апротонных растворителях. Теоретический анализ взаимодействия рацематов гетероциклических аминов с хлорангидридами оптически активных кислот позволил выявить структурные факторы, определяющие диастереоселективность процесса кинетического разделения. Практическая значимость. Н1,4бензоксазина, 2метил1,2,3,4тетрагидрохинолина и 2метилиндолина, позволяющие получать и 5энантиомеры с высокими выходами и высокой оптической чистотой. Показано, что использование Ыфталоил5аланина позволяет получить диастереомсрные амиды гетероциклических аминов с оптической чистотой с1 более . Глава 1. Получение нерацемических образцов хиральных органических соединений из ахиральных предшественников или рацемических смесей может осуществляться двумя основными способами разделением рацематов или стерсоселективным синтезом. Разделение рацемических смесей остается основным методом получения индивидуальных энантиомеров и может быть реализовано использованием либо физических процессов кристаллизация, хроматография и т. Кинетическое разделение КР это процесс, в результате которого при действии на рацемат хирального нерацемического агента реагента, катализатора, растворителя один из энантиомеров образует продукт более быстро, чем другой 9 Схема 1. ДА В Р
Схема 1. Кинетическое разделение смеси Я и энантиомеров субстрата А. Р и 2 продукты реакции, образованные из Я и 5энантиомеров, соответственно. Идеальная ситуация складывается, когда только один энантиомер вступает в реакцию, например, ЯА к к. Тогда при степени превращения будет получена смесь, содержащая 5А и продукта Р, которую
можно разделить обычными препаративными методами и получить 5энантиомср субстрата А. Впервые КР химическим способом 9 осуществили Марквальд и Маккензи в г, проводя частичную этсрификацию рацемической миндальной кислоты 1 ментолом. В результате КР получена миндальная кислота. Если рацемический субстрат и хиральный реагент взяты эквимолярных количествах, то через какоето время оба энантиомер соединения А превратятся в продукты, и не будет достигнуто разделение Поэтому важно остановить реакцию до степени превращения 0, чт достигается подбором мольного соотношения субстратреагент, либ сокращением времени реакции до оптимального. В случае, если из энантиомеров субстрата А образуется один и тот же продукт Р О, который может быть хиральным либо ахиральным, из реакционной смеси можно выделить только один медленнее реагирующий энантиомер исходного субстрата. Для протекания КР необходим хиральный нерацемический реагент, катализатор или растворитель, возможно, другой хиральный физический фактор.