Исследование структур фермент-лигандных комплексов аденозина и его 2'-, 3'- и 5'-замещённых аналогов с аденозиндезаминазой млекопитающих методами компьютерной химии

• Автор: Миргородский, Денис Викторович
• Шифр специальности: 02.00.03, 02.00.04
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2004
• Место защиты: Самара
• Количество страниц: 126 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Кинетические и структурнофункциональные исследования

механизма реакции дезаминирования аденозина и его аналогов адснозиндезаминазой млекопитающих
1.2. Система обозначений конформационных параметров молекул пуриновых нуклеозидов и их аналогов по номенклатуре ШРАС ЦВМВ

1.3. Складчатость рибофуранозного цикла

1.4. Структурные, конформационные и стереохимические требования к аналогам аденозина, необходимые для их ферментативного дезамин ирования
1.5. Теоретические исследования аденозина и его аналогов как антагонистов и ингибиторов аденозиндезаминазы млекопитающих

ГЛАВА 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

2.1. Построение исходных структур молекул нуклеозидов

2.2. Е1счт зарядов на атомах в молекулах нуклеозидов
2.3. Расчт наиболее устойчивых и близких к оптимальным для акцептирования в активном центре АДА конформаций у исследуемых структур молекул нуклеозидов
2.4. Расчт зарядов на атомах в протонированных остатках аминокислот и в комплексе с ионом цинка
2.5. Оптимизация геометрии комплексов АДАнуклеозид методом
молекулярной механики в силовом поле АшЬег
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
3.1. Аденозин и его замещнные рибоаналоги
3.2. Ксилоаденозин и его замещнные аналоги
3.3. Арабиноаденозин и его замещнные аналоги, ликсоаденозин
3.4. Возможный механизм акцептирования аденозина и его аналогов в активном центре АДА млекопитающих и его уточнение для 2,
3 и 5замещнных аналогов аденозина
ВЫВОДЫ
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ


АДА необратимо дезаминирует аденозин и его различные аналоги, включая фармакологически активные, в инозин и его соответствующие малоактивные аналоги путм гидролитического замещения Мгруппы на ОНгруппу в положении 6 остатка пурина или другого гетероцикла. Недостаток этого фермента в лимфоидных тканях приводит к тяжлому комбинированному иммунодефициту ТКИД, связанному с угнетающим действием избытка 2дезоксиадеиозина на биосинтез ДНК в Т и Влимфоцитах образующийся 2дезоксиаденозин5трифосфат аллостерически ингибирует рибонуклеотидредуктазу и, как следствие, на их размножение. Исследование взаимодействий в системах ферментлиганд на примере системы АДАаналог аденозина методами квантовой химии и молекулярной механики позволяет на атомном уровне получить данные о взаимосвязи структур ферментлигандных комплексов с субстратными свойствами этих лигандов, которые невозможно получить экспериментальными методами. Существуют лишь единичные работы, в которых методами компьютерной химии исследовались отдельные аналоги аденозина в комплексе с АДА. Несмотря на наличие ряда рентгеноструктурных данных для комплексов АДАингибитор, многие аспекты взаимодействия аналогов субстрата и взаимосвязь их с субстратными свойствами в отношении АДА млекопитающих остаются неизученными. Поэтому теоретическое исследование особенностей акцептирования 2, 3 и 5замещнных аналогов аденозина производных рОрибофуранозы, Рарабинофуранозы, рксилофуранозы, рликсофуранозы и др. АДА методами компьютерной химии представляется актуальным. АДА млекопитающих необходимо для направленного поиска в этих группах новых нуклеозидов с возможной химиотерапевтической активностью противовирусной, противоопухолевой, иммуносупрессорной. Работа выполнялась при финансовой поддержке РФФИ проект 8. Целью работы явилось исследование оптимизированных структур ферментлигандных комплексов АДАаналог аденозила и установление взаимосвязи их параметров с субстратными свойствами соответствующих аналогов аденозила. АДА млекопитающих. Научная новизна. АДАаналог аденозина с экспериментальными данными по субстратным свойствам в отношении АДА для изученных аналогов аденозина. Практическая значимость работы. Исследование и сравнительный анализ геометрических и энергетических параметров оптимизированных структур ферментлигандных комплексов для 2, 3 и 5замещнных аналогов аденозина с АДА млекопитающих совместно с анализом взаимосвязи их субстратной активности в отношении этого фермента позволит проводить направленный поиск новых аналогов аденозина с ожидаемыми субстратными и ингибиторными свойствами, которые могут проявлять различные виды химиотерапевтической активности. Предложенные подходы к исследованию ферментлигандных комплексов методами компьютерной химии могут быть распространены на другие ферменты, для которых известны рентгеноструктурные данные по их ферментингибиторным комплексам. У и 5замещнных аналогов аденозина активным центром АДА млекопитающих. Личный вклад автора заключается в постановке научноисследовательской работы, планировании подходов к е решению, определении характера проводимых расчтов, обсуждении взаимосвязи структуры ферментлигандных комплексов с субстратными свойствами 2, 3 и 5замещнных аналогов аденозина в отношении АДА млекопитающих, установления влияния ориентации и природы заместителей в положениях 2, У и 5 фуранозного цикла на субстратные свойства соответствующих аналогов аденозина. Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 статьи и 4 тезиса докладов. Структура и объм диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, трх глав, выводов, списка использованных источников и приложения. Текст диссертации изложен на 5 страницах машинописного текста, содержит таблиц, рисунка, литературных ссылок на работы отечественных и зарубежных авторов. В первой главе проанализированы литературные данные по структурнофункциональным исследованиям субстратных свойств аналогов аденозина в отношении АДА млекопитающих, в частности 2, 3 и 5замещнных аналогов аденозина, и их теоретическим исследованиям с использованием различных методов квантовой химии и молекулярной механики. Вторая глава посвящена обсуждению полученных результатов. Третья глава содержит экспериментальные материалы автора. Приложение с.