Асимметрический синтез предшественников для получения радиотрейсеров, используемых в позитронной эмиссионной томографии

• Автор: Припадчев, Дмитрий Анатольевич
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2006
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 121 с.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1 КРАТКИЕ СВЕДЕНИЯ О МЕТОДЕ ПЭТ.

1.1.1 Позитрошшя Эмиссионная Томография как метод диагностики.

Основы метода

1.1.2 Изотопы, используемые в ПЭТ. Тенденция развития метода

1.1.3 Современные представления о механизме накопления меченных

аминокислот в клетках.

1.1.4 Некоторые перспективные Есодержащие аналоги аминокислот

для использования в ПЭТ.

1.2 МЕТОДЫ СЕЛЕКТИВНОГО ВВЕДЕНИЯ ИЗОТОПА Р.
1.2.1 Методы нуклеофильного фторирования.
1.2.1.1 Фторирование алифатических соединений
1.2.1.2 Введение атома в алифатический фрагмент аминокислот
1.2.1.3 Фторирование ароматических соединений
1.2.1.4 Методы введения атома Г в ароматический фрагмент аминокислот.
1.2.2 Нуклеофильное замещение в ароматическом ядреу активированном
лкомплексообразованием с металлами.
1.2.2.1 Возможные механизмы активации ароматического нуклеофильного
замещения атома галогена
1.2.2.2 Каталитическое ароматическое нуклеофильное замещение атома
галогена
1.2.2.3 Нуклеофильное замещение галогена в стехиомстрически активированном
ароматическом ядре
2. ПОСТАНОВКА ЗАДАЧ И ВЫБОР ОБЪЕКТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.
3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.
3.1 НОВЫЕ ПОДХОДЫ К ЗАМЕЩЕНИЮ РАЗЛИЧНЫХ УХОДЯЩИХ ГРУПП НА АТОМ ФТОРА
3.1.1 Каталитические методы замещения.
3.1.2 Попытки нуклеофильного замещения в активированных
ар енхр омтр и кар бон ил ьных комплексах переходных металлов.
3.2 НОВЫЙ МЕТОД СИНТЕЗА ИЗВЕСТНОГО РАДИОТРЕЙСЕРА
3.2.1 Синтез предшественников для получения
Б02Р1фторэтилп1ирозина.
3.3 РАЗРАБОТКА МЕТОДОВ СИНТЕЗА НОВОГО ПЕРСПЕКТИВНОГО РАДИОТРЕЙСЕРА И ЕГО ПРЕДШЕСТВЕННИКА
3.3.1 Синтез предшественника для получения
841Рфторглутамииовой кислоты
3.3.1.1 Каталитический метод получения
3.3.1.2 Стехиометрический метод синтеза.
3.3.2 Асимметрический синтез 4фторглутаминовой кислоты.
3.3.2.1 Краткие сведения о методах получения 4фторглутаминовой кислоты.
3.3.2.2 Стехиометрический метод с использованием хиральных
вспомогательных реагентов.
3.3.3 Методика замещения атома брома на атом фтора в синтезированном ранее предшественнике.
4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
ВЫВОДЫ.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Детектирующее оборудование для ПЭТ основано на регистрации квантов аннигиляционного излучения системой противолежащих детекторов схема совпадения. Это дает возможность определить прямую, на которой произошла аннигиляция автоколлимация. Вследствие регистрации аннигиляционного излучения с помощью метода совпадения, отпадает необходимость в традиционной системе коллимации, используемой в однофотонной эмиссионной компьютерной томографии ОФЭКТ, что обуславливает более высокую разрешающую способность метода ПЭТ. ПЭТ сканнер состоит из массива расположенных по кольцу детекторов, попарно включенных в схему совпадения. Детектирующая система калибруется с помощью фантомов с определенной концентрацией радиоактивного изотопа. Данные, полученные ПЭТ сканнером, обрабатываются по специальным алгоритмам реконструкции изображения и результат представляется в виде распределения РФП в организме в единицах А ктивностьОбъем. Изотопы у используемые в ПЭТ. В настоящее время используются изотопы элементов, входящих в состав большинства органических молекул, такие как ИС, ,3Ы, 0, ,8Р. Данные изотопы получают в мишенях циклотронов по ядерным реакциям, приведенным в таблице 1. Таблица 1. В связи с очень короткими периодами полураспада Ы и 0, эти изотопы в основном применяются в составе простейших соединений 0С2, 0С0, 0С0г, 0НгО и 3ЫИНз. Наибольший интерес представляют изотопы МС изза большего но сравнению с изотопами Ы и 0 периода полураспада появляется возможность осуществлять синтез достаточно сложных и разнообразных органических соединений. Применение пСРФП в клинической практике существенно сдерживается необходимостью производить РФП в непосредственной близости к ПЭТ камере для исследования пациентов, поскольку хт равно . Поэтому в последних работах по ПЭТ наметилась тенденция замены МСРТ на РРТ. Это связано с тем, что по сравнению с изотопами С, Ы, 0 период полураспада изотопа Р достаточно велик, а это позволяет использовать
стратегию сателлитов, реализованную в случае наиболее распространенного РТ 2 Рфтор2дезоксиОглюкозы 8РФДГ см. Рисунок 1. Наиболее распространенный РТ ,8РФДГ. С одной стороны, размер атома Р незначительно превышает размер водородного атома,1,1 а с другой стороны, атом Р обладает значительным отрицательным индуктивным эффектом, и его введение в молекулу значительно поляризует часть, которая примыкает к связи СР. Введение фтора в известное биологическое соединение может непредсказуемым образом сказаться на его биохимических и физикохимических свойствах. Замена
гидроксильной группы в молекуле глюкозы атомом Т приводит к тому, что РФДГ транспортируется в ткани аналогично глюкозе, однако в клетках метаболизм РФДГ останавливается на стадии фосфорилирования, что приводит к накоплению 8РФДГ в областях повышенного энергетического метаболизма глюкозы. Поэтому распределение
РФДГ в тканях организма описывается в рамках простой фармакокинетической модели, и данные ПЭТ исследования мо1уг быть достаточно легко интерпретированы. Согласно современным представлениям использование меченых изотопом Р аминокислот РАК в качестве диагностических агентов определяется тем, что их накопление в опухоли отражает именно повышенную скорость транспорта АК в опухолевые клетки по сравнению с интактной тканью. Накопление АК в сером веществе мозга незначительно, что выгодно отличает их от РФДГ, которая часто дает ложноположительные результаты в случае опухолей мозга. В недавних работах было показано, что накопление РАК в очагах воспаления существенно ниже, чем в опухолевой ткани. Исследования на экспериментальных животных показали, что в отличие от ,8РФДГ и 51Сметилметионина 5пСИзМЕТ см. Рфторэтилтирозииа РФЭТ в незлокачественных клетках и воспаленных лимфатических узлах было крайне незначительным. Можно надеяться, что использование фтормечениых АК позволит решить большую проблему диагностики ПЭТ невозможность дифференциации опухоли и воспалительного процесса в мозге с помощью традиционно используемой 8РФДГ. Стратегия сателлитов использование нескольких ПЭТ камер, обслуживаемых расположенным на некотором расстоянии одним циклотроном.