1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,6-нафтиридины и 2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-пиридо[4,3-b]азепины. Синтез и реакционная способность

• Автор: Есипова, Татьяна Владимировна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2006
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 108 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
Введение

Обзор литературы

1. Производные 1,6нафтиридина

2. Производные 1,7нафтиридина.

3. Производные 1,8нафтиридина.

4. Другие производные нафтиридинов.

5. Производные пиридо3,2сазепина

6. Производные пиридо4,3Ьазепина

7. Производные пиридо3,2Ьазепина

Обсуждение результатов.

1.1. 1,2,3,4.5,6,7,8Октагидро1,6нафтиридины.
1.1.1. Имины пиперидин4онов.
1.1.2. Литиирование иминов
1.1.3. Алкилирование азаенолятов
1.1.4. Циклизация.
1.1.5. Иминиевые соли октагидро1,6нафтиридинов
1.1.6. Конформационное исследование октагидро1,6нафтиридинов .
1.2. Изучение химического потенциала эндоенаминного фрагмента октагидро1,6нафтиридинов.
1.2.1. Депротонированис.
1.2.2. цис и транс Декагидро1,6нафтиридины
1.2.3. Присоединение цианидионов к солям
октагидро1,6нафтиридинов
1.2.4. Другие реакции октагидро1,6нафтиридинов
1.2.5. Асимметрическое восстановление.
2.1. Октагидро1 Нпиридо4,3Ьазепины.
2.1.1. Условия внутримолекулярной циклизации
2.1.2. Конформационное исследование
октагидро1 Нпиридо4,3Ьазепина
2.1.3. 1Бензил34хлоробутил4фенилиминопиперидин.
2.2.38Лминобутилпиперидин4оны
2.3.7Бснзил1фенилдекагидро1Нпиридо4,3Ьазепин
Экспериментальная часть.
Выводы.
Список литературы


Предполагалось также для некоторых соединений оценить антиВИЧ активность. Для выполнения поставленной цели в настоящем исследовании решались следующие основные задачи, несомненно имеющие важное самостоятельное значение. Оптимизировать и осуществить синтез новых 1,2,3,4,5,6,7,8октагидро1,6нафтиридинов и 2,3,4,5,6,7,8,9октагидро1Нпиридо4,3Ьазепинов и исследовать их реакционную способность. Выполнить направленный синтез и исследовать стереохимию декагидро1,6нафгиридинов и их 9цианопроизводных. Осуществить асимметрическое гидридное присоединение к 1Г5Гфенилэтил6бензил1,2,3,4,5,6,7октагидро1,6нафтиридину и исследовать стереохимию процесса. Изучить реакционную способность 2,3,4,5,6,7,8,9октагндро1Нпиридо4,3Ьазепинов. Автор выражает глубокую признательность доц. И. В. Трушкову за проведение квантовомеханических расчетов, профессору П. Б. Терентьеву за помощь в расшифровке массспектров и н. Е. М. Будыниной за съемку ЯМР спектров, в том числе нетривиальных. Настоящий обзор литературы посвящен основным методам синтеза диазабициклических структур, содержащих 6 и 7 членные конденсированные циклы, а также некоторым их аналогам, обсуждены механизмы реакций и приведены данные по биологической активности. Б некоторых случаях схемы синтеза многих цитируемых соединений представлены в сокращенном виде с акцентом на ключевые стадии процесса. Это связано с тем, что для синтеза региоизомеров нафтиридина и пиридоазепина часто применяют в качестве стартовых соединения достаточно сложного строения, полученные многостадийным путем. Нужно также огмегить, что большое количество литературных сведений по синтезу и биологической активности соединений являются патентными данными. Именно разнообразная биологическая активность обуславливает большой интерес и интенсивное исследование этих классов соединений. В частности, соединения, содержащие цисдекагидро1,7 1,2 или нсдекагидро2,6нафтиридиновый 3 фрагменты 1, 2 соответственно, проявляют антидепрессивные свойства, являются потенциальными препаратами для лечения шизофрении и мигрени. Замещенные 1мсдекагидро1,6нафтиридины 3 запатентованы в качестве потенциальных анальгетиков, бронхолитиков, антиаритмиков 4, 5. Производные 1,6
И Н
нафтирндинов 4 представляют собой аналоги алкалоида ааптамина, ингибитора роста раковых клеток 6, и являются потенциальными противоопухолевыми и противораковыми препаратами 7. Октагидро и декагиро1,6нафтиридины являются структурными фрагментами матриновых алкалоидов, полному синтезу которых посвящен ряд работ годов 8,9. Например, в сообщении 8 представлен синтез дегидроматридина 7, осуществленный тандемной внутримолекулярной циклизацией енамина 6, полученного окислением хинолизидина 5 ацетатом ртути схема 1. Для синтеза аналога алкалоида аматринидина предложена довольно элегантная трехстадийная конденсация тетраэфира 8 с аминами 9. На первой стадии происходит формирование симметричного дикетопиперидин4она 9 с выходом , на второй стадии при обработке водным раствором аммиака замыкается второе кольцо с образованием октагидро1,6нафтиридина , и, наконец, каталитическим восстановительным аминированием получено целевое соединение с выходом схема 2. При поиске новых соединений, проявляющих анальгетическую активность, авторы работы синтезировали 1,6нафтиридин конденсацией 1,5кетоэфира с анилином при 0С в автоклаве в течение часов с выходом порядка 4. В свою очередь, 1,5кетоэфир получен алкилированием енамина пиперидин4она мети л акри латом, схема 3. Однако анальгетичсская активность для 1,6нафтиридина обнаружена не была. СН2СН2РИ
В другом сообщении 1 для увеличения химического выхода 1,6нафтиридина схема 4 была предпринята попытка провести в разных условиях последнюю стадию восстановление промежуточно образующегося имина . Было показано, что восстанавление имина происходит с одновременной циклизацией, приводящей к декагидро1,6нафтиридину , только в кислой среде. В отсутствии кислоты образуется октагидро1,6нафтридин , как было установлено и в работе . Выходы нафтиридинов и оказываются сравнимыми.