Синтез и превращения 6- и 6,8-замещенных 3-бензил-3-азабицикло[3.3.1]нонан-9-онов

• Автор: Пучина, Гульфия Рашитовна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2007
• Место защиты: Уфа
• Количество страниц: 153 с. : ил.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Синтез и химические свойства 3азабицикло3.3.1нонанов.

1.1.1. Конформационный анализ

1.2. Методы получения.

1.2.1. Построение 3азабицикло3.3.1нонанов через 4пиперидоны

1.2.2. Синтез 3аза и 3,7диазабицикло3.3.1нонанов по

реакции Манниха.

1.2.3. Внутримолекулярная циклизация производных циклогексана

1.2.4. Раскрытие аза и диазаадамантанов

1.2.5. Синтезы на основе бораадамантанов, сопровождающиеся перегруппировками, затрагивающими борафункцию.

1.2.6. Другие методы получения

1.3. Химические свойства 3азабицикло3.3.1нонанов и
их стереохимия
1.3.1. Реакции по атому азота.
1.3.2. Реакции карбонильной группы
1.3.3. Реакции окисления
1.3.4. Другие реакции.
2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.
2.1. Синтез, стереохимия и химические свойства Згетарил2,4дикарбэтоксидиацетил5гидрокси5метилциклогексанонов
2.2. Синтез, стереохимия и химические свойства 6 и 6,8 замещенных
3азабицикло3.3.1нонан9онов.
2.2.1. Синтез 3азабицикло3.3.1нонанов по реакции Михаэля.
2.2.2. Химические превращения 3азабицикло3.3.1нонан9онов.
2.2.3. Восстановление 6 и 6,6замещенных
3азабицикло3.3.1нонан9онов.
3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
4. Антиаритмическая активность синтезированных соединений
5. ВЫВОДЫ
6. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.
ПРИЛОЖЕНИЯ.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
3АБН 3азабицикло3.3.1нонан 3,7ДАБН 3,7диазабицикло3.3.1нонан ИВи 1,8 диазабицикло5.4.0ундец7ен Ме метил Е этил РЬ фенил Вп бензил
ТГФ тетрагидрофуран
ТФУК трифторуксусная кислота
Тб тозил
Ргизопропил
Агарил
Ас ацетил
Вг бензоил
Ви бутил
ЭМБО диметилсульфоксид ИМБА диметилформамид Ру пиридин, пиридил РРА полифосфорная кислота НМРА гексаметилфосфортриамид ПМР парамагнитный резонанс ГЖХ газожидкостная хроматография ТСХ тонкослойная хроматография ХС химический сдвиг
КССВ константа спинспинового взаимодействия ЛУК ледяная уксусная кислота
1ЛЭА литий диизопропиламид ТБ А трифторуксусная кислота КХг. кислота Кемпа На1 галоген
ВВЕДЕНИЕ


Исследования ИК, УФ, ЯМР, ЭПРспектроскопии проведенные авторами показали, что 3,7ДАБНы находятся преимущественно в конформации креслокресло, в то время как для 3,7ДАБН9онов предпочтительна конформация креслованна. При этом, на конформационное равновесие в системах 3,7ДАБНов также оказывает влияние природа и объем заместителя при атоме азота . Так, метильные, бензильные и арилсульфонильные производные 1,5дифенил3,7ДАБН9она сдвигают конформационное равновесие в сторону креслованна, а нитрозо, этоксикарбонил и трифторацетил3,7ДАБН9оны существуют предпочтительно в конформации креслокресло. В работах приведены расчетные данные различных конформаций для 3АБНа и 3,7ДАБНа по методу Хюккеля и 2, АМ1 и ММХ методам. Построение 3азабицикло. Существует несколько методов построения 3АБНов, в которых ключевыми интермедиатами являются 4пиперидоны. Синтезы 4пиперидонов описаны в обзоре , в том числе хиральных в обзоре . В настоящее время получение 4пиперидонов базируется на трех основных направлениях гетероциклизации а,а, Р,Рдивинилкетонов и их аналогов , циклизации эфиров дикарбоновых кислот с атомом азота в цепи по Дикману 5 и гетероциклизации различных карбонилсодержащих соединений , в том числе а,Ренонов и некоторых их аналогов с альдегидами и аминами по реакции Манниха . В работе описано, что енамин 5 Ытозилпиперидин4она, реагируя с этил бисбромметилмалонатом 6 в присутствии 1 эквивалента триэтиламина дает, ЗАБН9она 7 с выходом . Однако, в работе опровергаются эти результаты. Так, проведение реакции присоединения этилабромметилакрилата 8 енамину 5 в кипящем растворе в ацетонитрила приводит к МтозилЗАБН9ону 9 с выходом . Напротив, проведение этой реакции с р,рдибромизобутиратом в ацетонитриле в присутствии 2. ЕЫ увеличивает выход до . Низкий выход в первом случае скорее всего связан с отщеплением гидробромида от эфира перед циклизацией . Конденсация этилуброммесаконата с енамином 5 дает 6,7диэтоксикарбонильное производное ЫтозилЗАБНа П. ЕМ . Следует также отметить, что во всех случаях для ЗАБН9онов, полученных по этому методу авторы приписывают предпочтительное образование конформации креслованна. Енамины, реагируя с акролеином, дают 6гидроксизамещенные 3АБН9оны . Так, в случае тозилтетрагидропиридина с выходом образуется смесь диастереоизомерных спиртов . Использование вместо акролеина кротонового или коричного альдегида приводит к образованию 6,8дизамещенных 3АБНов . АБНом, наблюдается образование ацилированных производных пипиридонов. Другим примером использования 4пиперидонов в синтезе 3АБНов является тандемная реакция Михаэля альдольная конденсация. В работе немецких авторов показано присоединение непредельных кетонов и альдегидов к 1ацетил2бензоил3карбэтокси4пиперидону 5 в присутствии 1. Е1зЫ в метаноле, которое приводит к 6 и 6,8замещенным 1карбэтокси2бензоил3ацетил3азабицикло3. Еще одним примером использования 4пиперидонов в реакции Михаэля является работа российских авторов . При взаимодействии 1,2,5триметилпиперидин4она с халконом в этаноле в присутствии КОН с суммарным выходом образуется смесь 3АБНа и 3замещенного 1,2,5триметилпиперидин4она в соотношении . Проведение реакции в оксилоле в присутствии На изменяет соотношение продуктов реакции до
ИН,Ме,РЬ
1. Синтез 3азабицикло3. Реакция Манниха является одной из старейших и может быть использована для синтеза как 4пиперидонов, так и для получения 3АБНов или 3,7ДАБНов. По этой реакции шестичленные циклические кетоны, реагируя с первичным амином и альдегидом, дают 3АБНы. В качестве растворителей использовался метанол, этанол, диоксан, уксусная кислота. При проведении реакции в отсутствии растворителя или при использовании формальдегида в качестве альдегидной компоненты вместо 3АБНов образуются 2,6дизамещенные циклические кетоны. Большое количество производных 3АБНов было получено при использовании формальдегида или параформа. Формальдегид и фенетиламин реагируя со спиртовым раствором циклогексанона дают 1карбоксиэтил5метил9оксо3бензил3азабицикло3. Д. Последний, после гидролиза и декарбоксилирования, превращается в 1метилЗбензилЗазабицикло3. Аналогично, при использовании метиламина получен аминокетон .